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【关键词】小学英语 多媒体技术 注意力 课堂效率
中图分类号：G4 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1672-0407.2017.11.017
多媒体技术因其呈现知识的趣味性强、方式多样，广受大多数学生的喜爱，在抓住学生注意力方面具有十分明显的优势，不论是音乐、视频、还是课件，在活跃课堂氛围方面，多媒体技术的巧妙使用总是可以让教师取得意想不到的收获。所以，小学英语课上教师积极使用多媒体技术很重要。
一、使用多媒体技术的重要性
（一）抓住学生注意力
一直以来，传统讲授的教学方式，不可避免的存在不少弊端，其中之一就是在抓住学生注意力上效果不好。因此，英语教师在上课的时候使用多媒体技术，第一作用就是可以充分抓住学生的眼球，将学生的注意力牢牢吸引在课堂上。学生的注意力集中了，不仅学习成效更高，学习英语时也更加轻松了。
（二）活跃课堂氛围
对于小学英语这门课来说，课堂氛围的优劣直接影响到学生的学习效果。一来，小学英语是一门语言类学科，记忆单词、学习发音、练习句法等本就略显枯燥，学生在学习的过程中容易疲倦和厌烦，如果课堂氛围不够轻松活跃的话，学生的学习积极性就更低了。二来，从学生的年龄特征来分析，小学阶段的学生对于新鲜事物存在很强的好奇心和求知欲，如果教师将整个课堂氛围维持在十分严肃的状态下，学生的天性就难以释放。
（三）多面呈现知识
新课改的教学理念强调，教师要努力完善学生听说读写多个层面的多项素养。毫无疑问，多项素养的完善，需要教师在教学时尽可能调动学生的多项感官。做好这一点，多媒体技术是便捷有效的。因为多媒体技术在呈现知识上，不但方式多、而且更为直接。比如说，教师在帮助学生纠正发音问题的时候，一味示范不见得有效。但是，用音频与课件相结合，学生不仅可以清晰听到正确的发音，还能看到发音的口形变化过程，在视觉上、听觉上乃至感觉上对发音都有更加清楚的了解。再比如说，我们在讲解字母书写的时候，多媒体技术往往可以将字体的书写过程清晰且直观地呈现出来，比传统的讲解方式更为优化。
（四）提升课堂效率
大多数小学英语教师的教学实践经历都充分证明，多媒体技术在提升课堂效率上的作用是显而易见的。一方面，教师讲解知识的方式受到学生们的青睐和欢迎；另一方面多媒体技术调动了学生学习的热情，弥补了传统教学方式的不足和缺憾。课堂效率提高了，教师教得轻松、学生学得开心。
二、使用多媒体技术时的注意事项
尽管多媒体技术有诸多优势，但是如果应用得不合理，也容易使优势转化为劣势，所以，教师一定要三思而后行、谋定而后动。
（一）使用多媒体的频率要适中
多媒体技术优势虽多，但是英语教师假若每节课上都用多媒体技术教学的话，也未必是最佳选择。首先，教师应用多媒体技术频率过高的话，学生也会产生审美上的疲劳，正所谓“物以稀为贵”。其次，教师不加节制的应用多媒体技术，难免忽略到学生的某些课堂生成。比如说，课件或者音乐都是教师课前就准备好的，教师没法根据学生课上的临时情况修改课件。那么，针对学生的课堂生成，教师不能给出最准确的反馈显然是不好的。再比如说，教师在使用多媒体的时候，很多学生都将注意力完全放在多媒体上，与教师的眼神交流、语言互动是有降低的风险的。一句话，多媒体技术并不是用得越多越好，教师要控制好使用的频率。
（二）多媒体课件要精简实用
几乎每一名教师都会在教学中使用多媒体技术，但是每个人使用的效果却各不相同，主要原因就在于其制作多媒体类教学素材的水平存在差异。比如说，同样是制作电子课件，有的教师设计出来的课件不仅在课堂上发挥了很好的效果，而且还受到了学生们的一致好评；有的则过于花哨、喧宾夺主，没能取得预期的效果。一般来说，英语教师在制作多媒体课件的时候，要坚持精简实用的原则，即方式要精简、内容应实用。比如说，讲解二十六个英文字母这一课时，教师制作的课件应该始终以字母为核心，以帮助学生掌握字母为根本，制作课件的时候要坚持抓重点、抓难点，不要在有限的课件中插入过多无关的内容。
（三）多媒体应与教材相结合
“有的教师怎么能在讲课的时候只用多媒体，丢掉了课本呢？”这是最近不少教育名家在探讨教育现存问题时提出的一个疑问。尽管多媒体技术为我们的英语课堂增添了光彩和能量，但是，归根结底课本才是我们教学的核心工具，换句话说，教师在应用多媒体技术的时候要注意，不能丢掉课本、忽略教材，要懂得将二者有机结合起来，这样才能更好地发挥二者的优势，实现课堂教学成效的最大化。
三、结语
综上所述，现代教育教学中，多媒体技术着实给英语教师的课堂提供了更多的便利与可能性。但是，应用多媒体技术是一件考验教师综合教学水准的事，只有透彻分析出多媒体技术的优势与使用时的注意事项，才会真正有最佳的应用效果。
参考文献
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（曲阜师范大学生命科学学院，山东 曲阜 273165）
【摘要】目的：探讨中药复方枳菊解郁汤对抑郁模型小鼠空间学习记忆能力的影响及其机制。方法：采用多种因素慢性轻度不可预见性应激方式建立抑郁模型小鼠，分别给予小鼠低、中、高剂量枳菊解郁汤处理。采用Morris水迷宫实验，检测小鼠的空间学习记忆能力的变化；通过免疫组织化学方法检测脑内基质细胞衍生因子（SDF-1）的表达。结果：与对照组相比，模型组小鼠的空间学习记忆能力明显下降（P<0.01），SDF-1在海马CA1，CA3，DG及前脑皮层的表达明显降低(P<0.05)；与模型组相比，枳菊解郁汤中剂量组小鼠的空间学习记忆能力明显增高（P<0.05），SDF-1在海马CA1，CA3，DG及前脑皮层的表达明显增加（P<0.05）。结论：枳菊解郁汤的抗抑郁作用可能与SDF-1的表达上调有关。
关键词 中药复方；慢性应激；抑郁症；SDF-1；学习记忆；海马；前脑皮层
Effects of Chinese Medical Prescription on Spatial Learning-Memory and Expression of SDF-1 in Brain of Depression Model Mice
DU Na CHEN Qian LI Yang XIAO Jing-shan YAO Meng-jiao LI Ya
（College of Life science, Qufu Normal University, Qufu Shandong 273165, China）
【Abstract】Objective：To explore the effects of Chinese Medical prescription of Zhijujieyu-tang on the ability of spatial learning-memory in depression model mice brain and its mechanism. Method：Using depression model mice induced by multivariate chronic unpredictable stressors, and give the animal different doses of Zhijujieyu-tang. The ability of spatial learning-memory of mice were determined by Morris Water Maze, and the expression of stromal cell-derived factor-1(SDF-1) in the brain were detected by immunohistochemical method. Result：Compared with the control group mice, the spatial learning- memory in model group mice were significantly decreased (P<0. 01). The SDF-1 expression in the CA1, CA3, DG regions of hippocampus (HP) and prefrontal cortex (PFC) were significantly reduced in the model group mice (P<0. 05). Compared with the model group mice, Zhijujieyu-tang medium dosage can improve the learning and memory function, and the expression of SDF-1 in HP and PFC (P<0. 05). Conclusion：Zhijujieyu-tang antidepressant-like property may be closely related to the up-regulation of SDF-1expression in HP and PFC.
【Key words】Chinese Medicine; Chronic stress; Depression; Learning-memory; SDF-1; HP; PFC
抑郁症（depression）是一类严重威胁人类身体健康的常见精神卫生疾病[1]，可以造成身体器官的功能紊乱，其程度可以从轻度的忧伤到重度的绝望、自杀企图等。抑郁症发病机制复杂，病程长，易复发。对于抑郁症的治疗，西药的疗效较有限，易产生耐药性和不良反应明显等缺点，而中药复方具有多成分、多环节、多靶点的特点，辨证施治；同时，国内外在抗抑郁药物的研制与开发方面逐渐重视传统药物和天然药物[2]。基质细胞衍生因子（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）在神经元发育过程中有重要作用，可影响海马神经元突起延伸和凋亡效应[3]，对神经干细胞的迁移、轴突分支及神经细胞损伤修复有重要作用[4]。本研究通过多因素慢性轻度不可预见性应激方式建立抑郁小鼠模型，检测小鼠空间学习记忆能力的变化，并通过免疫组织化学方法检测海马及前脑内SDF-1的表达。探讨中药复方枳菊解郁汤对抑郁模型小鼠空间学习记忆能力的影响及其机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物
昆明品系小白鼠，体重18-21g，2月龄，雌雄各半，由济宁鲁抗药业实验动物中心提供。实验小鼠分笼饲养，每日按灌胃手法抓取抚摸，使小鼠适应1周。
1.2 实验药物
中药复方枳菊解郁汤配方：石菖蒲15g、枳实10g、夜交藤20g、15g、炒枣仁30g、勾藤30g、郁金15g、柏仁30g、胆星10g，由曲阜市中医医院提供。用量：按人鼠等效剂量（生药量175g）换算为低剂量，其二倍量为中剂量，四倍量为髙剂量。每日一次灌胃给药，每鼠每天0.2 ml。阳性药物对照组采用盐酸氟西汀胶囊，20mg/粒，由常州华生制药有限公司提供，国药准字：H19980138。用量：按人鼠等效剂量换算，3.6mg/kg.d，溶于0.2ml蒸馏水中，每日一次灌胃给药，每鼠每天0.2 ml。
1.3 动物分组
小鼠适应一周后随机分组：对照组，模型组，氟西汀组，中药低、中、高剂量组。每组12只。对照组和模型组小鼠每天蒸馏水灌胃；氟西汀组小鼠每天氟西汀灌胃；中药低、中、高剂量组，根据各自的剂量，每只小鼠每天中药灌胃给药。各组小鼠应激前1h灌胃给药。
1.4 慢性应激抑郁模型的建立
除对照组外，各组小鼠均接受7种不同应激方式，包括电击足底（每隔1分钟每次持续10秒刺激，电压38V，共计15次）、冷水刺激（8℃冷水，共计3min）、斜笼(24h)、禁食（24h）、禁水（24h）、通宵照明、高台（1h，高台直径10cm、高160cm）。每天选取一种应激方式，随机选择，持续应激21天。对照组小鼠正常饲养，不给予任何应激。
1.5 Morris水迷宫实验
Morris水迷宫视频跟踪分析系统由圆形水池、平台、视频跟踪设施、分析软件4部分组成。水池内分为4个象限。平台放置在第一象限（目标象限），在对面象限（第三象限）做好明显标记物。平台在水面以下约1 cm。水温控制在25oC。定位航行实验共进行4天，每天每只小鼠共接受4次找平台训练。每只小鼠依次从四个象限的入水点入水池，记录小鼠从入水至爬上平台的逃避潜伏期(escape latency)，检测小鼠的空间学习能力。空间搜索实验在实验第5天进行，平台撤除，小鼠从第三象限入水点入水，记录小鼠120s内在各个象限的游泳（停留）时间，检测小鼠的记忆保持能力。
1.6 小鼠海马和前脑皮层SDF-1的表达
水迷宫实验后立即进行灌流取脑，用戊巴比妥钠对小鼠进行腹腔麻醉，迅速打开胸腔，暴露心脏，经左心室快速灌注37℃生理盐水和预冷4%多聚甲醛磷酸盐（PFA）缓冲液，开颅取脑，梯度酒精脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，行冠状切片（5μm）。按照SDF-1免疫组化试剂盒说明(武汉博士德生物工程有限公司提供)进行免疫组织化学染色。选取每只小鼠海马CA1、CA3、齿状回(DG)和前脑皮层(PFC)切片3 张，每个玻片各随机取两个视野，用Motic Images Advanced 3.2 图像处理系统检测SDF-1阳性细胞平均目标灰度值。
1.7 统计学分析方法
实验数据采用平均数±标准误（M±SE）表示。定位航行实验的逃避潜伏期采用重复测量的方差分析(Repeated-measures ANOVA)；其它数据均采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，组间比较用N-K法，以P<0.05表示有统计学显著性差异。
2 结果
2.1 各组小鼠空间学习记忆能力的变化
定位航行实验结果显示（表1），对照组和模型组小鼠的逃避潜伏期迅速降低（P<0.01）；氟西汀组、枳菊解郁汤低、中、高剂量组小鼠的逃避潜伏期均明显减少(P<0.001, P<0.01)。表明各组小鼠随着训练周期的增加，空间学习能力得到提高。与对照组小鼠相比，模型组小鼠4天的逃避潜伏期均显著增多(P<0.01, P<0.05)；与模型组小鼠相比，氟西汀组和枳菊解郁汤中剂量组小鼠4天的逃避潜伏期均显著减少（P<0.01），高、低剂量组小鼠在第4天出现显著减少（P<0.05）。表明模型组小鼠的空间学习能力减弱，而枳菊解郁汤能改善抑郁小鼠的空间学习能力，且中剂量效果更好。
表1 各组小鼠的逃避潜伏期 (秒，M±SE)
*P<0.05，**P<0.01，与对照组比较；+P<0.05，++P<0.01，与模型组比较；n=12.
空间搜索实验结果显示（表2）：对照组小鼠在第一象限（平台所在象限）停留时间明显高于其他象限（P<0.01）；而模型组小鼠在第一象限停留时间明显低于第二、三象限停留时间（P<0.001）。与对照组小鼠相比，模型组小鼠的第一象限停留时间明显减少（P<0.01）；与模型组小鼠相比，氟西汀组小鼠、枳菊解郁汤低、中、高剂量组均显著增加（P<0.01, P<0.05）。表明抑郁模型小鼠空间记忆能力减弱；枳菊解郁汤能改善抑郁模型小鼠空间记忆，且中剂量效果最明显。
表2 各组小鼠在四个象限的停留时间 (秒，M±SE)
*P<0.05，与对照组比较；+P<0.05，++P<0.01，与模型组比较； n=12.
2.2 各组小鼠海马和前脑皮层SDF-1的表达
各组小鼠免疫组化结果显示（表3）：SDF-1在海马各区及前脑皮层均有不同程度的表达，与对照组相比，模型组小鼠CA1、CA3、DG和前脑皮层SDF-1的平均目标灰度值明显增高（P<0.01），模型组SDF-1的表达减弱；与模型组相比，氟西汀组、中药各剂量组SDF-1的平均目标灰度值均不同程度降低(P<0.01, P<0.05)，SDF-1的表达增强。
3 讨论
有研究报道，慢性、低强度、长期的日常压力是引发抑郁症的主要原因[5]，慢性应激抑郁动物模型被广泛应用于抑郁症的研究。英国心理学家Morris创建了水迷宫实验以评估动物的空间学习记忆能力，Morris水迷宫实验模型已经成为研究学习记忆的常用方法之一。定位航行实验是动物通过空间视觉线索找到隐匿平台，从水中逃生的程序，用于动物空间学习能力的检测；空间探索实验则用于评价动物空间记忆能力。本研究显示，模型组小鼠的逃避潜伏期均显著增多，空间搜索实验中在第一象限停留时间也明显减少，表明抑郁模型小鼠的空间学习和记忆能力均减弱；氟西汀组、枳菊解郁汤中剂量组的逃避潜伏期均减少，空间搜索实验的第一象限停留时间均明显增多，表明枳菊解郁汤能有效改善抑郁模型小鼠空间学习、记忆能力减退的现象，从而起到一定的抗抑郁效果。
慢性应激导致神经化学方面的改变可能参与了抑郁症的发生，尤其是神经内分泌、神经递质、神经可塑性的改变在抑郁症的发生中起到重要作用。研究发现慢性应激动物脑区海马及前脑皮层的整体形态发生改变[6]，从而导致神经细胞受到损害。我们先前的研究表明，多因素慢性应激可引起小鼠脑内神经元的损伤[7]。SDF-1是一种表达于多种细胞和组织的基质细胞衍生因子[4]，在胚胎发育、肿瘤转移、免疫系统、循环系统及中枢神经系统的发育和修复中起着重要作用，可影响海马神经元突起延伸、凋亡效应及神经干细胞的迁移。本研究结果显示，SDF-1在海马各区及前脑皮层均有不同程度的表达，模型组小鼠CA1、CA3、DG和前脑皮层SDF-1的平均目标灰度值明显增高；氟西汀组、中药各剂量组SDF-1的平均目标灰度值均不同程度降低，且中剂量有显著差异，表明枳菊解郁汤通过上调抑郁模型小鼠SDF-1在脑区的表达，对损伤的神经元进行修复，进而起到一定的抗抑郁作用。
参考文献
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【关键词】 护心灵；心肌缺血；内皮源性因子；缺血修饰性白蛋白
Effects and significance of Chinese medicine Huxinling on endotheliumderived factors and ischemiamodified albumin of experimental cardiac ischemia rats
【Abstract】 AIM: To investigate the effects and significance of Chinese medicine Huxingling on ET， TXB2， NO， 6KetoPGF1a and ischemiamodified albumin (IMA) of experimental cardiac ischemia rats after ischemia reperfusion. METHODS: Forty Wistar rats were pided into 4 groups （n=10 in each group）: sham operation group， sodium chloride group， compound Danshen group and Huxinling group. After 10 d of consecutive intragastric administration， the left main coronary trunk was ligated in all groups except sham operation group to establish experimental cardiac ischemia model to detect and compare the concents of ET， TXB2， NO， 6KetoPGF1a and IMA following reperfusion. RESULTS: The concentrations of ET， TXB2， TXB2/6KetoPGF1a and IMA of sodium chloride group， compound Danshen group and Huxinling group were all significantly higher than those of sham operation group after ischemia/reperfusion. At the same time ， NO and 6KetoPGF1a in these 3 groups were significantly lower than those in sham operation group(P
【Keywords】 Huxinling; myocardial ischemia; endotheliumderived factors; ischemiamodified albumin
【摘要】 目的： 研究中药护心灵对实验性心肌缺血大鼠缺血复灌注后内皮源性因子内皮素（ET），血栓素B2（TXB2），一氧化氮（NO），6酮前列腺素F1a（6KetoPGF1a）及缺血修饰性白蛋白（IMA）的影响及意义. 方法： 40只Wistar大鼠随机分为假手术组、生理盐水组、复方丹参组和护心灵组，每组10只，连续10 d灌胃给药后，结扎除假手术组外大鼠的左冠状动脉主干，建立实验性心肌缺血动物模型，并对大鼠缺血复灌注后的内皮源性因子ET， TXB2， NO， 6KetoPGF1a及IMA的含量进行检测比较. 结果： 实验性心肌缺血大鼠缺血复灌注后生理盐水组、复方丹参组和护心灵组ET， TXB2， TXB2/6KetoPGF1a比值及IMA显著高于假手术组，NO及6KetoPGF1a显著低于假手术组(P
【关键词】 护心灵；心肌缺血；内皮源性因子；缺血修饰性白蛋白
0引言
当心肌缺血发生后，心肌细胞也同时发生着缺血性损伤，但心肌细胞的损伤是一个逐渐进行的动态过程［1］，在缺血30 min以后即使血流恢复，受损心肌细胞的结构和功能也不可能再得到完全的恢复［2］，当心肌细胞发展为不可逆性的损伤时，即使恢复血液再灌注也并不能使这种损伤减轻，甚至会加速受损心肌细胞的损伤、甚至导致心肌细胞死亡［3］，因此加强心肌缺血再灌注后心肌的保护对于缺血性心脏功能的保护就显得特别重要. 护心灵是中草药复方制剂. 其主要成分由隔山香、毛麝香［4］等组成. 为了解护心灵对缺血性心脏病的治疗作用，我们就护心灵对实验性心肌缺血大鼠内皮源性因子及IMA的影响进行了研究.
1材料和方法
1.1材料40只清洁Wistar雄性大鼠(196±14) g，由第四军医大学动物实验中心提供，随机分为假手术组、生理盐水组、复方丹参组和护心灵组，每组10只. 复方丹参片由上海海虹实业（集团）巢湖中辰药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z34020693；HXL由南方医科大学药理教研室研制，由三七、川芎、麝香、冰片四味药组成，经检测质量控制在有效活性部位含量大于50%(批号： 20030715)；乌拉坦由曹阳中学化工厂生产（批号： 990418），用时以灭菌注射用水配制成20%注射液. ET， NO， TXB2， 6KetoPGF1a，购自北京华英生物制品研究所，IMA试剂盒购自北京邦定泰克生物技术有限公司，SN697型双探头γ计数器购自上海原子核研究所日环仪器一厂；7510型全自动生化分析仪购自日本日立公司.
1.2方法复方丹参组按0.68 g/kg剂量给药，护心灵组按200 mg/kg给药、用温生理盐水配成体积分数为50%的混悬液. 假手术组和生理盐水组均给予等容量的温生理盐水，1次/d，连续10 d，均采取灌胃给药. 末次给药后1 h，用20%乌拉坦5 mL/kg腹腔浅麻醉大鼠，背位固定，颈动脉插管连接多导生理记录仪，用橡皮球套住大鼠头部，连接人工呼吸机进行人工呼吸. 胸部去毛、常规消毒，沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2 cm，于心尖明显搏动处拉开胸廓，小心暴露心脏，剪开心包，轻压右侧胸廓，微微挤出心脏，于左心耳根部与肺动脉圆椎间结扎左冠状动脉，假手术组只在结扎部位穿线，不结扎. 缺血45 min后恢复冠脉血流120 min结束实验，迅速心脏采血3 mL，置于100 g/L EDTA・2Na2 30 μL和抑肽酶40 μL试管中混匀，在4℃下4000 r/min离心20 min，取血浆分装后，置于-70℃冰箱保存备检测. ET， NO， TXB2， 6KetoPGF1a放射免疫检测采用上海原子核研究所日环仪器一厂生产的SN697型双探头γ计数器检测；IMA的检测采用日立7510型全自动生化分析仪进行检测，操作过程严格按照试剂盒提供说明书进行.
统计学处理： 所有数据采用SPSS10.0软件包进行统计学处理，计量指标数据用x±s表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用SNKq检验. P
2结果
实验性心肌缺血大鼠缺血复灌注后生理盐水组、复方丹参组和护心灵组ET， TXB2， TXB2/6KetoPGF1a比值及IMA显著高于假手术组，NO及6KetoPGF1a显著低于假手术组(护心灵组，P
表1大鼠缺血复灌注后ET， NO， TXB2， 6KetoPGF1a， TXB2/6KetoPGF1a及IMA变化情况（略）
aP
3讨论
血浆ET， NO， TXA2和PGI2是一组由血管内皮细胞合成并分泌的血管活性物质，对冠状血管的舒缩有着重要的调节作用，ET和NO， TXA2和PGI2是两对相互对抗的血管舒缩因子［5-6］，他们通过协同或对抗作用来舒张或收缩血管，以维护冠状血管的正常状态. 其中TXA2和PGI2性质不稳定，TXA2半衰期为30 s， PGI2的半衰期也仅有3 min，所以二者分泌后便迅速代谢为TXB2和6KetoPGF1a. 因此通常通过测定TXB2和6KetoPGF1a的变化来反映TXA2和PGI2的变化情况. ET是迄今所知作用最强、持续最久的缩血管活性多肽，冠状动脉对ET的反应最为敏感. 阻断ET可明显抑制Ca2+内流，减轻心肌钙超载和脂质过氧化，减少细胞内蛋白质和酶的漏出，对心肌有显著的保护作用. NO在维持有效的冠状动脉循环血流、缺血后心肌的转归及心功能恢复等方面有着重要作用. 心肌缺血所导致的心功能障碍与心肌组织内NO含量减少有关，缺血后NO合酶抑制剂可对心功能产生负性肌力效应，影响缺血后心脏的功能. TXA2和PGI2由于相互拮抗，在通常情况下TXA2/PGI2维持一种相对的比例，以维持适当的冠状动脉张力及血小板内环境稳定. 在心肌缺血导致内皮细胞损伤后，血小板被激活，TXA2产生增多，它通过抑制腺苷酸环化酶使血小板和血管壁平滑肌内环磷酸腺苷（cAMP）减少，或者作为Ca2+载体直接促进Ca2+内流和致密管系统的Ca2+释放，从而促进血小板聚积和局部血管收缩，加重内皮损伤. 邻近的正常血管内皮细胞能利用血小板释放的前列腺素环内过氧化物来增加PGI2合成. PGI2通过兴奋腺苷酸环化酶，增加cAMP浓度，起到扩张血管，限制血小板聚积和保护受损内皮的作用. 心肌缺血后TXA2/PGI2失衡可引起血小板与血管壁相互作用的恶性循环，导致冠状动脉痉挛，血栓形成，心肌缺血性损伤进一步加重［7］. 而缺血心肌内产生的大量氧自由基又可以抑制冠状动脉的PGI2合成，形成恶性循环，从而引起一系列的心肌缺血后的病理性变化.
IMA是近来在检验心肌缺血中研究较热门的检测项目，是1994年以来美国药品食品质量技术监督局（FDA）批准的第一个用来评价心肌缺血的试验性指标. 它不仅敏感性强，而且具有高度的心肌特异性，在心肌缺血后数分钟内IMA便可出现迅速升高［8］，而且在循环中稳定性好，维持时间长，不易受其他器官组织缺血的影响［9］.
在我们的实验中，实验性心肌缺血大鼠缺血复灌注后生理盐水组、复方丹参组和护心灵组ET， TXB2， TXB2/6KetoPGF1a比值及IMA显著高于假手术组，NO及6KetoPGF1a显著低于假手术组；复方丹参组和护心灵组与生理盐水组比较则ET， TXB2， TXB2/6KetoPGF1a比值及IMA显著低于生理盐水组，NO及6KetoPGF1a呈显著高于生理盐水组. 说明在大鼠实验性心肌缺血后，其血管内皮细胞受损非常明显，其合成的血管舒缩因子正常的平衡关系受到了破坏，对心肌缺血具有高度的特异性和敏感性的IMA也显著升高. 说明实验性大鼠复灌注后心肌细胞受到了明显的损伤，表明复方丹参和护心灵对大鼠实验性缺血心肌均具有很好的保护作用，其中护心灵对大鼠实验性缺血心肌的保护效果更为显著.
参考文献
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【摘要】 目的 探讨血浆及肺组织中ET1在放射性肺损伤中的改变及益气活血中药对其治疗作用。方法 96只Wistar种雌性大鼠随机分为照射加中药组（A组）30只、照射加氨溴索组（B组）30只、单纯照射组（C组）30只、正常对照组（D组）6只。用直线加速器对前三组大鼠右肺进行分次照射(5 Gy/次，1次/周，累积剂量为30 Gy)，于照射开始后第4、6、8周3个时间点分别处死三组大鼠各6只，采血测定ET1浓度，肺组织测定ET1免疫组化。结果 照射后肺组织炎症和肺水肿进行性加重；C组照射后 5， 15， 30，60 d 血清及肺组织ET1水平进行性升高，A组、B组各时相值表达相似，均明显低于C组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论 血浆ET1水平的变化能反映放射性肺损伤的严重程度，益气活血中药能抑制肺组织ET1的表达，降低血浆ET1水平，可能是益气活血中药治疗放射性肺损伤的一个作用机制。
【关键词】 放射性肺损伤；内皮素1；益气活血
Abstract： Objective
To explore the changes of endothelin1 in plasma and lung tissues， and the curative effect of Yiqi Huoxue Recipe (Chinese traditional medicine of nourishing qi and activating blood) in radiationinduced lung injury.Methods
96 wistar rats were randomly pided into irradiation group， irradiation with Yiqi Huoxue Recipe-treated group， irradiation with ambroxoltreated group and normal control group. The first three groups were irradiated at right hemithorax by linear accelerator with a dose of 30 Gy 6 Fraction 5 weeks. Animals were followed up for 26 weeks after the first irradiation. The contents of ET1 in plasma and lung tissues were measured by ELISA and immunoreactivity repectively at the end of the 4th， 6th， 8th， 12th， and 26th week after the first irradiation. Results
Pulmonary edema and pneumonia aggravated gradually in C group， pulmonary edema and pneumonia of A and B group were lighter than C group， the ET1 levels in plasma and lung tissues increased rapidly in C group， the ET1 levels in plasma and lung tissues of A group were similar to that of B group (P＞0.05)， and were both lower than C group (P
ET1 could reflect the degree of radiation lung injury. Yiqi Huoxue Recipe could degrade the levels of ET1 in plasma and lung tissues significantly. This might be one of their mechanisms in treatment of radiationinduced lung injury.
Key words： radiationinduced iung injury; endothelin1; yiqi huoxue recipe
放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗、骨髓移植预处理和辐射后的并发症。现已认为内皮素1 (Endothelin1，ET1)作为一种生物活性肽，在特发性肺间质纤维化的发病中有作用[1]，在放射性肺损伤中的作用文献报道较少。笔者建立了放射性肺损伤模型，以ELISA法检测ET1在血浆中的变化，免疫组化的方法检测ET1在肺组织的表达，并观察其在益气活血中药治疗前后的变化，探讨益气活血中药对防治放射性肺损伤的效果。
1
材料与方法
1.1
动物与试剂
（1）动物来源：健康成年清洁级雌性Wistar大鼠96只，体重180～200 g，由中国医学科学院医学实验动物中心提供，供试前在清洁动物房常规饲养3 d，观察无异常者入组实验。（2）实验试剂：ET1检测试剂盒（R&D公司，美国）。兔抗-内皮素多克隆抗体由武汉博士德生物工程有限公司提供，抗兔IgG由华美生物工程公司提供。
1.2
实验方法
1.2.1
实验分组
96只大鼠随机分为4组，照射加中药组（A组）30只、照射加氨溴索组（B组）30只、单纯照射组（C组）30只、空白对照组（D组）6只。
1.2.2
模型制作
A、B、C三组大鼠均采用6MVX直线加速器照射右肺，照射前使用戊巴比妥钠0.04 g/kg 腹腔麻醉，俯卧于平台，模拟机下定位，铅块遮挡左肺及纵隔，照射野3 cm×3 cm，总量30 Gy，5 Gy/次，1次/周，照射后等待大鼠自然苏醒，D组大鼠只麻醉不进行照射。分别于照射开始4、6、8、12、26周末，各组随机抽取6只处死，取其血清及肺组织标本进行相关指标检测。
1.2.3
给药方式
取中药黄芪、党参、当归、川芎、地龙、香附等份，水煎、醇沉、浓缩、分装、消毒备用，生药含量2 g/ml，A组每日灌胃1 ml 药物，B组每日氨溴索灌胃50 mg/kg。
1.3
检测项目
（1）血清ET1含量测定：方法按ELISA检测试剂盒说明书进行。（2）病理观察：取大鼠右中下肺浸入100 g/L甲醛固定，常规石蜡包埋，切片 (5 um)，HE染色，显微镜下观察。（3）免疫组化：按说明书操作，阳性为细胞质黄色，棕色和棕黑色，据文献[2]将染色结果分为 0～4级：0级为阴性，1级为灶状阳性，2级为弥漫性弱阳性，3级为弥漫性中等阳性，4级为弥漫性强阳性。每组6张切片，每张切片选2个阳性表达的低倍镜视野。
1.4
统计学方法
实验结果以x±s表示。应用SPSS 13.0统计分析软件对实验数据进行统计学处理。采用单因素方差分析（F检验和q检验）进行各组间比较。P＜0.05为有统计学意义。
2
结果
2.1
HE染色
D组肺组织结构正常；C组1周肺泡壁增厚，肺毛细血管扩张、充血，少量炎细胞浸润，2周出现局限性炎症浸润灶，4、6周肺水肿明显，局限性肺实变；A组、B组各期炎症、水肿均明显轻于C组。
2.2
ET1血清含量测定
结果见表 1。C组照射后1周ET1高于D组(P
2.3
ET1在肺组织中的表达
正常肺组织ET1在支气管上皮，血管平滑肌及其周围间质，肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞有灶状阳性表达。ET1在肺组织各组的表达，见表2。C组照射后ET1在支气管上皮、肺上皮细胞、巨噬细胞、炎症细胞处阳性表达细胞数增多，有的连成一片， 表达逐渐增强，血管平滑肌及周围ET1染色阳性从血管内皮细胞至血管周围，4、8周时表达差异有统计学意义(P
表1
各组血清ET1含量（略）
与C组比较，①P＜0.05；与D组比较，②P＜0.05
表2
各组ET1在肺组织中的表达 （略）
与C组比较，①P＜0.05；与D组比较，②P＜0.05
3
讨论
本研究通过直线加速器复制的大鼠放射性肺炎模型与David等[1]相似，益气活血中药能明显减轻肺水肿及炎症细胞渗出，效果较好。中医学认为，射线是热毒之邪，可损伤人体正气和阴血。从症状上看，急性放射性肺炎属咳、喘范畴，病机为肺热血瘀、气阴两伤、宣肃失司。因此，放射性肺损伤之病机以气虚血瘀为主，治疗以益气活血为主。本实验中黄芪、党参、当归、川芎益气补血活血，地龙清热通络平喘，附以香附理气，促进气血运行。中药现代药理研究[2～7]黄芪、党参、当归、川芎、地龙、香附具有提高机体免疫力、促进骨髓造血功能、抑制血小板凝集、抗氧化和清除自由基、非特异性抗炎、提高肺表面活性物质等作用；同时地龙能扩张支气管具有解痉平喘作用；香附非特异性抗炎作用强于泼尼松龙，不仅可以取代临床上激素的抗炎抗纤维化作用，又避免了激素的各种不良反应。
肺是机体ET最重要的合成、代谢及作用的靶器官之一。肺内主要产生ET1。有研究发现肺纤维化患者血液及尿中ET含量增高，ET1可以通过增加肺静脉压导致肺毛细血管压升高，引起肺水肿[8～10]。有研究证明ET1确实有加重和促进肺纤维化的作用[2]。ET1能提高成纤维细胞的促有丝分裂作用，导致成纤维细胞DNA合成 ，加速细胞的增殖，并促进成纤维细胞合成I型胶原[11]。一些研究显示ET1水平与肺纤维化严重程度及临床表现有一定相关性[12]。ET1的合成增加通过TGFβ、TNFα、IL1等细胞因子和缺氧的局部刺激引起ET1的基因表达和释放，而在放射性肺损伤IL1、IL4、PDGF、TGFβ、TNFα等多种细胞因子产生、释放明显增多[13]。
本实验结果显示在照射后1周血清中的ET1开始升高并且随着放射性肺损伤的加重，血清ET1升高更明显，提示ET1水平可能反映放射性肺损伤的严重程度。益气活血中药、氨溴索能降低照射2、4、8周时血浆的ET1。在支气管黏膜上皮细胞、肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞、浆细胞和Clara细胞都有特异性ET存在。正常大鼠肺组织ET样免疫物质极少。ET1在博莱霉素诱发的肺纤维化免疫组化显示免疫反应性显著增高[11]。在本实验条件下，随着照射后病程的发展， ET1在肺组织表达逐渐增强，且放射性肺损伤越重，肺组织表达越强。益气活血中药能明显抑制ET1的表达。综上所述，益气活血中药能抑制肺组织ET1的表达，降低血浆ET1水平，其作用较地塞米松强，可能是益气活血中药治疗放射性损伤的一个重要的环节之一。其作用机制还有待进一步研究。
参考文献
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关键词：脾气虚证；神经肽Y；血管活性肠肽；丝裂原活化蛋白激酶；四君子汤；大鼠
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）04-0059-04
中医临床“脾虚证”病程中出现纳呆、腹胀、大便溏结不调等症状均为胃肠道生理功能紊乱所致。研究表明，胃肠激素分泌紊乱是导致胃肠功能障碍和脾虚发生的原因之一[1]。而丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，Mapk）级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族，是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质，它与细胞凋亡、增殖、肿瘤发生以及氧化应激性肠上皮细胞损伤等有密切关系，是细胞内信号传递的重要途径[2-4]。本课题以脾气虚证大鼠为对象，研究神经肽Y（NPY）、血管活性肠肽（VIP）和Mapk14基因在脾气虚证病程中的变化及益气健脾中药的干预效应，以揭示脾气虚证发生的内在机制。
1 实验材料
1.1 动物
SPF级Wistar大鼠，3月龄，雌雄各半，体质量（180±20）g，甘肃中医学院医学实验中心提供，动物合格证号：SCXK（甘）2011-0001-0001011；实验设施合格证号：SYXK（甘）2011-0001-0000314。
1.2 药物与试剂
中药均购自兰州复兴厚中药材有限责任公司。益气健脾中药（四君子汤）以人参、白术、茯苓、甘草按3∶3∶3∶2比例配制，第1次加10倍量蒸馏水浸泡4 h。按常法煎煮2次，每次40 min，滤出药液加热浓缩至每1 mL药液含原药材2 g，冷却后置4 ℃冰箱备用，使用时稀释至所需浓度。大黄制剂：将生大黄饮片粉碎，用蒸馏水浸泡，置于50 ℃水浴6 h，去渣，滤出药液加热浓缩至每1 mL药液含原药材2 g，4 ℃保存备用。NPY放免试剂盒（批号20110927）、VIP放免试剂盒（批号20111014）均购自北京华英生物技术研究所；Trizol 试剂（批号AK7208-1）、反转录及Real Time qPCR试剂盒（批号0000036802）均购自Promega Corporation。
1.3 主要仪器
DF110型电子分析天平，XYJ80-2离心机，HH-4数显恒温水浴箱，FT-630G微机多探头γ计数器， KDC-2044低速冷冻离心机，BIOMATE 3S核酸蛋白测定仪，S1000TM逆转录仪，Chemi DOC XRS+凝胶成像分析系统，CFX96TM Optics Module PCR仪（美国BIO-RAD公司）。
2 实验方法
2.1 分组与造模
适应性饲养1周后，受试动物按体质量编号，采用随机数字表法[5]分为空白组、模型组（7、14、21 d组）、益气健脾组，每组10只，雌雄各半分笼饲养。除空白组外，其余各组参考文献[6]，以大黄法、力竭法及饥饿法三因素复合法复制脾气虚证模型。每日上午以1 mL/100 g体质量灌服大黄制剂液；每日下午将动物负重，于大鼠尾根部缠绕质量为该大鼠体质量10%的保险丝，放入水深50 cm、水温20 ℃的水槽中游泳，以力竭（即大鼠鼻尖没入水面10 s）为度。控制饮食，每日8：00给食，20：00撤食，共21 d。
2.2 给药
造模同时，益气健脾组每日给予四君子汤20 g/kg灌胃，灌胃容积为1 mL/100 g体质量，连续给药3周；空白组、模型组给予同体积蒸馏水灌胃。
2.3 标本采集与检测
造模时分别于第7、14、21日取材并制备待检样本。各组大鼠于末次灌胃给药后，禁食不禁水24 h，乌拉坦（1 g/kg）麻醉采血后断头处死并制备待检标本。血清制备：股动脉取血4 mL，静置2 h后2000 r/min离心10 min，取上清，放入尖底管中，4 ℃低温冰箱保存备用。采用放免法，按试剂盒说明检测NPY和VIP。小肠组织的收集：动物处死后，迅速截取近胃窦端小肠组织，其中一部分小肠组织置于用DEPC处理过的冻存管中，于-80 ℃冷冻保存待测Mapk14基因表达；一部分小肠组织称重后，用眼科小剪刀尽快剪碎，分别置于匀浆器中，用组织重9倍生理盐水匀浆（匀浆器的末端置于放冰块的冷水中），3500 r/min离心10 min，取上清液，置4 ℃冰箱保存，小肠组织匀浆上清液采用放免法待检NPY和VIP。
2.4 小肠丝裂原活化蛋白激酶14基因表达水平检测
采用实时荧光定量PCR法。取适量小肠组织，用Trizol法抽提总RNA：称取50 mg小肠组织块置于研钵中，加入1 mL Trizol研磨均匀，冰上孵育5 min， 4 ℃、12 000 g离心5 min；移入离心管中，冰上孵育5 min，加0.2 mL氯仿，震荡后4 ℃、12 000 g离心15 min，取上清液移至新离心管，加0.5 mL异丙醇，震荡，冰上孵育10 min，4 ℃、12 000 g离心 10 min，弃上清液，RNA沉于管底。向沉淀中加入 1 mL 75%乙醇，震荡后4 ℃、8000 g离心10 min，弃上清液，室温下干燥，加入50 μL DEPC处理水溶解RNA。核酸定量分析仪测定其OD260/OD280均在1.8～2.0之间，经总RNA琼脂糖凝胶电泳检测，提取的RNA符合纯度要求，可用于后续PCR。
反转录合成模板cDNA：在0.5 mL去酶管中加入总RNA 5 μg、15×Oligo dT 1 μL、Random Primer 1 μL，加Nuclease-Free Water至10 μL；70 ℃变性5 min，冰上放置5 min以上；加入逆转录GoScriptTM 5×Reaction Buffer 4 μL，MgCl2（25 mmol/L）2 μL，PCR Nucleotide Mix（10 mmol/L）1 μL，Recombinant Rnasin Ribonuclease inhibitor 0.5 μL，GoScriptTM Reverse Transcriptase 1 μL，Nuclease-Free Water至10 μL，总体积为20 μL。混匀配制的反应混合物，短暂离心后25 ℃温浴5 min，42 ℃反应60 min，再70 ℃ 15 min灭活处理，所得单链cDNA放置于-20 ℃备用。
引物设计：从NCBI中查询目标基因ID及序列，由TAKARA公司[宝生物工程（大连）有限公司]设计和合成目标基因引物。见表1。
实时荧光定量PCR以β-actin作为内参基因，相同模板相同基因设3复孔、8次平行实验，得到各扩增反应的Ct值。反应体系据GoTaq 2-Step RT-qPCR试剂盒说明书配制。反应参数：预变性95 ℃、2 min，变性95 ℃、15 s，退火60 ℃、60 s，循环40 次，终末延伸65 ℃、5 s，95 ℃。连续检测荧光并记录扩增曲线，采用样点拟合法分析结果得到目的基因和β-actin的Ct值。用比较Ct值法计算相对表达量：ΔΔCt=（测试组目的基因Ct值-测试组内参基因Ct值）-（对照组目的基因Ct值-对照组内参基因Ct值），相对表达量=2-ΔΔCt。
3 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件进行分析，实验数据用―x±s表示，组间样本均数差异比较用F检验，F检验差异有统计学意义时，再用q检验进行两两比较。P
4 结果
4.1 一般情况
空白组大鼠始终表现为反应灵敏，活动及饮食量正常，被毛浓密柔顺而有光泽，粪便呈棕褐色颗粒状。模型组大鼠多数在第5日即开始出现倦卧、被毛稀疏干枯；第10日后出现少食、怠动、消瘦，肛周污秽，部分动物出现脱肛，动作迟缓，甚至行动歪斜，同时毛发失去正常光泽而枯槁、疏散，而后出现畏寒，成群蜷缩或拱背，并逐渐出现体质量减轻，大便增多（垫料呈橘黄色）等脾虚症状。益气健脾组大鼠第6日出现轻度倦卧、被毛稀疏干枯；第13日后出现少食、怠动、消瘦，肛周污秽，少部分动物出现脱肛，动作迟缓，大便增多等；第16日后上述症状开始减轻或消失，表现为反应较为灵敏，活动及饮食量正常，被毛疏散但有光泽，粪便部分呈颗粒状。
4.2 益气健脾中药对脾气虚证大鼠血清和小肠神经肽Y含量的影响
与空白组比较，模型7、14、21 d组大鼠血清和小肠NPY含量均降低，其中以模型14、21 d降低明显 （P
4.3 益气健脾中药对脾气虚证大鼠血管活性肠肽含量的影响
与空白组比较，模型7、14、21 d组大鼠血清和小肠VIP含量升高，其中模型21 d组升高明显（P
4.4 丝裂原活化蛋白激酶14实验样品扩增曲线与融解曲线
通过融解曲线得知，扩增具有特异性。见图1、图2。
4.5 益气健脾中药对脾气虚证大鼠小肠丝裂原活化蛋白激酶14 mRNA的影响
与空白组比较，模型7、14、21 d组大鼠小肠Mapk14 mRNA相对表达量升高，以模型21 d组最为显著（P
5 讨论
中医脏腑疾病的证候基础和治则治法研究是临床辨证论治的前提和基础，其中脾虚证在诸多疾病中广泛存在，故而研究脾虚证发生机制及益气健脾法的干预效应具有重要指导价值。脾虚证是以消化系统为主的多系统、多器官的功能紊乱，是一种全身性的病理状态，但均存在胃肠道运动功能紊乱，消化吸收功能下降，淀粉酶活性下降及其化学消化能力低下，胃排空加速，小肠吸收功能下降。同时胃肠道内分泌及激素异常，餐后血清胃泌素明显降低，G细胞合成分泌功能减弱[6-7]，提示脾虚证的发生机制复杂。中医临床和实验研究表明，益气健脾中药（如四君子汤类方）能够显著改善脾虚诸症，其中四君子汤以脾虚胃弱为主治证候，是体现益气健脾法的代表方剂，由人参、白术、茯苓和炙甘草组成。方中人参性甘大补脾胃之气；白术苦温，助君药人参燥湿健脾；茯苓甘淡健脾，渗湿利水；炙甘草味甘性微温，和中益气。四药相合，具有益气健脾之功效，亦能体现通过益气健脾以助脾之“运化”的功效[8-11]。
NPY是由36个氨基酸残基组成的多肽，广泛分布于哺乳动物中枢神经系统和肠道交感神经丛，肠神经丛中NPY可与肠黏膜下神经节中的周围性胆碱乙酰转移酶相结合，从而发挥刺激食欲、增强营养物质吸收的作用，其在胃肠道的作用是抑制性的，为肠道体液和电解质分泌的强抑制剂，能够抑制肠液和胰液的分泌，抑制胃肠运动[12]。VIP是由28个氨基酸组成的肽类物质，既是胃肠道激素又是神经肽，作为抑制性神经递质，VIP可减慢胃排空，抑制胃酸及胃蛋白酶，抑制小肠环形括约肌收缩，降低十二指肠收缩频率，松弛结肠平滑肌，减弱结肠运动[13]。NPY/VIP在消化系统疾病及胃肠生理功能紊乱中起重要作用，基于“脾主运化”理论推测，可能是脾虚证发生的物质基础之一。
MAPK信号途径存在于所有生物体内的大多数细胞内，是真核生物细胞重要的信号转导通路，可将细胞表面信号刺激转导至细胞及其核内，与细胞增殖、存活、分化、凋亡等生理过程密切相关[13]，其中Mapk14属于“应激诱导”的MAPK，激活的Mapk14能通过激活内源性通路，使下游c-myc表达增强，诱导bax转位，亦可增强肿瘤坏死因子-α表达，诱导细胞生理功能紊乱和细胞凋亡[14]。
本研究结果显示：与空白组比较，模型各组大鼠血清、小肠NPY含量降低，且以模型14 d、21 d组显著（P
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【关键词】 异动症 中药 多巴胺D2受体 神经行为学表现 大鼠
Objective: To explore the effect of traditional Chinese herbal medicine (TCM) for nourishing liver and kidney， clearing meridians and removing toxic substances， on the neurobehavioral manifestations and the activity of the dopamine D2 receptor in rat with levodopainduced dyskinesias (LID).
Methods: The rat model of Parkinson's disease (PD) was established by injecting 6hydroxydopamine (6OHDA) into right substantia nigra of brain， then， the model of LID in rat was produced by injecting levodopa (LD) and benserazide for 4 weeks. The rats were pided into normal control group， 4week LD treated group， 4week LD plus TCM treated group， 8week LD treated group， and 8week LD plus TCM treated group， and the effect of the TCM on neurobehavioral manifestations was observed. The radioligand binding assay (RLBA) and Scatchard drawing were used to measure the maximal binding capacity of receptor (Bmax) and equilibrium dissociation constant (KD) of the dopamine D2 receptor in corpora striatum.
Results: Compared with the 4week LD treated group and 8week LD treated group， TCM could decrease abnormal involuntary movement scores of the rats with LID; the RLBA revealed that the dopamine D2 receptor Bmax significantly increased (P
Conclusion: TCM can improve the activity of the dopamine D2 receptor and relieve the symptoms of LID.
Keywords: levodopainduced dyskinesias; traditional Chinese herbal medicine; dopamine D2 receptor; neurobehavioral manifestations; rats
异动症（levodopainduced dyskinesias， LID）是左旋多巴（levodopa， LD）长期治疗帕金森病（Parkinson's disease，PD）过程中普遍出现的并发症，主要表现为舞蹈症和手足徐动症，严重影响帕金森病患者的日常生活质量。目前，各国学者在努力寻找PD病因的同时将研究重点集中在如下两方面：一是如何阻止或减缓黑质多巴胺能神经元的进行性变性；二是如何减少左旋多巴制剂毒副作用。本研究主要探讨滋补肝肾、通络解毒中药对LID大鼠行为学和纹状体多巴胺D2受体数量及亲和力的影响。
1 材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 实验药物 滋补肝肾、通络解毒中药——熟地平颤汤颗粒合用蝎蜈胶囊为上海市名中医胡建华教授经验总结方，熟地平颤汤颗粒由熟地黄15 g、枸杞15 g、桑寄生20 g、天麻15 g、僵蚕10 g、莪术15 g、白芍药20 g和天南星15 g组成，由江阴天江药业有限公司制成颗粒剂（批号：0504312），每袋重4.8 g，相当于生药31.25 g。蝎蜈胶囊（批号：010813）按全蝎︰蜈蚣=1︰1配制，烘干打粉，灌制胶囊，每粒含生药0.3 g。将4袋熟地平颤汤颗粒和10粒蝎蜈胶囊（相当于成人1 d用量，含生药128 g）混合后溶于100 ml生理盐水中，使每毫升含生药1.28 g。LD粉剂5 g（批号：SLD6382）和苄丝肼粉剂5 g（批号：SL06492），由美国Sigma公司提供。
1.1.2 主要试剂和仪器 6羟基多巴胺（6hydroxydopamine，6OHDA)、阿朴吗啡（apomorphine，APO)和布他拉莫，美国Sigma公司产品；3H螺环哌啶酮和闪烁液，美国PerkinElmer公司产品。大鼠脑立体定位仪，TOW3A型，第二军医大学产品；超速离心机，LE80K型，Beckman公司产品；液体闪烁发光记数仪，Wallac1450型，美国PerkinElmer公司产品。
1.1.3 实验动物 成年雄性SD大鼠30只，体质量180～220 g，由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供，动物许可证号为SCXK沪20030002。
1.2 实验方法
1.2.1 PD大鼠模型制备 PD大鼠模型制备参照文献［1］方法，SD大鼠用1%戊巴比妥麻醉后，固定于大鼠脑立体定向仪上，参照包新民等［2］所著大鼠脑立体定位图谱，确定右侧黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNC)和中脑腹侧被盖部(ventral tegmental area，VTA)三维坐标位置，SNC为前囟后4.8 mm、矢状缝右侧2.0 mm、硬膜下8.0 mm；VTA为前囟后4.8 mm，矢状缝右侧1.2 mm，硬膜下8.2 mm。牙科钻打孔，向两坐标点各注射6OHDA 6 μg（溶于含0.2%抗坏血酸的生理盐水中，6OHDA浓度为2 g/L），注射速度为1 μl/min，留针10 min。术后，用医用明胶海绵填塞颅骨孔，缝合切口皮肤，伤口上涂抹磺胺颗粒抗感染，待动物清醒后放回饲养笼中饲养。术后2周腹腔注射阿朴吗啡（0.5 mg/kg体质量）诱发大鼠旋转，记录注射后30 min内大鼠旋转方向和旋转圈数，若大鼠恒定转向右侧且旋转圈数>7 r/min则视为PD模型成功。
1.2.2 LID大鼠模型制备 对成功的PD大鼠予左旋多巴/苄丝肼治疗（10 mg/ml左旋多巴和2.5 mg/ml苄丝肼溶于含0.2％维生素C的消毒生理盐水中），制备LID大鼠模型［3］，左旋多巴的注射剂量为10 mg/kg体质量，每天9时和17时进行腹腔注射，持续4周。根据其是否出现刻板动作和对侧旋转行为等异常不自主运动（abnormal involuntary movement，AIM），筛选出LID模型，AIM评分>20分则视为LID模型成功。
1.2.3 动物分组及给药 左旋多巴用药4周后，将成功建立的LID模型大鼠，分为模型组(8周模型组)、中药干预组、中止给药对照组(4周模型组)、中止给药+中药干预组，每组6只，再另取6只未造模大鼠为正常对照组。正常对照组及中止给药对照组给予生理盐水灌胃，模型组继续予以左旋多巴/苄丝肼腹腔注射（注射剂量为10 mg/kg），中药干预组在模型组处理基础上给予中药灌胃，中止给药+中药干预组则在4周时停用左旋多巴/苄丝肼的基础上加用中药（同中药干预组），每次灌胃量为9 ml/kg，1次/d，连续4周。
1.2.4 AIM评分测定 除正常对照组大鼠外，模型各组大鼠于观察期间每周进行AIM评分，参照文献方法［4］，将AIM分为4个部分（前肢AIM、口面部AIM、轴性AIM及运动AIM）进行评定，每部分又根据其有无和严重程度划分为5个等级，计为0～4分，其中0分为无；1分为偶尔出现；2分为经常出现；3分为持续存在，刺激使之停止；4分为持续存在，刺激也不能使之停止。理论上1只大鼠1次腹腔注射左旋多巴/苄丝肼后的AIM最高评分为64分。评分在左旋多巴/苄丝肼腹腔注射后立即进行，30 min评定1次，共120 min，5组数据平均值为本次的AIM分数。
1.2.5 膜蛋白制备 参照张旺明等［5］方法制备膜蛋白，大鼠以10％水合氯醛腹腔注射麻醉后，快速断头取脑，于冰块上分离并切取双侧尾壳核脑组织各1块。加入4 ℃预冷的Tris盐酸缓冲液，冰浴中制成匀浆，离心后，取沉淀以Tris盐酸缓冲液（pH 7.4）1～2 ml稀释，充分混悬，即成膜蛋白悬液。以考马斯亮蓝法测定膜蛋白浓度，并用Tris盐酸缓冲液调整膜蛋白浓度为1 g/L左右。
1.2.6 多巴胺D2受体活性的测定 采用双复管法（每个样本分为9个不同浓度反应管，重复测定2次）测定，反应管内加入浓度呈倍比递增的标记配基（特异性结合：10、20、40、60、80和100 μl。非特异性结合：20、60和100 μl）和非标记配基（非特异性结合：100 μl)以及定量的膜蛋白液0.2 ml，加入Buffer缓冲液，使每管总反应体积为0.4 ml，37 ℃水浴中孵育15 min，于冰浴中终止反应。以多头细胞样品收集器收集于玻璃纤维滤纸上，置80 ℃烘箱中烤干，剪下样品，以2000CA/LL型液态闪烁计数仪测定其放射活性，以空白滤纸点样进行校正。计算各点特异性结合计数，使用受体数据软件包（上海第二医科大学编制），按Scatchard公式计算出多巴胺受体的最大结合容量（maximum binding capacity， Bmax）和平衡解离常数（equilibrium dissociation constant， KD）。
1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行数据分析，采用单因素方差分析及t检验进行组间比较，结果用x±s表示，检验水准α=0.05。
2 结 果
2.1 各组大鼠给药前后AIM评分的变化 与用药前比较，模型组大鼠用药后第1、2、3和4周的AIM评分逐步增高（P
2.2 各组大鼠双侧尾壳核多巴胺D2受体活性 各组大鼠与正常对照组比较，损毁侧多巴胺D2受体Bmax显著降低（P
3 讨 论
在PD的发病机制中不仅由于脑中多巴胺神经元的减少，多巴胺能受体也起重要作用。多巴胺能受体分为D1和D2两族［6］，PD的病理主要涉及的是D2的损害。LD是临床上疗效较好的多巴类替代治疗药物，Ldopa在体内转化为多巴胺后，多巴胺可通过自身氧化代谢生成具有细胞毒的的多巴醌和其他自由基。因此，LD可能加速多巴胺神经元的变性，具有一定神经毒性。Nakao等［7］提出纹状体神经元可将外源性多巴转换成多巴胺，增加的多巴胺作用于突触后多巴胺D2受体引起D2受体下调，使纹状体损毁侧与其健侧的D2受体表达数减少。Brooks等［8］运用正电子发射断层照相术（positron emission tomography，PET）和多巴胺D2受体PET显像剂11C雷氯必利研究比较了早期和晚期对多巴胺制剂反应波动的PD患者的D2受体，结果发现前者基底节D2受体放射性结合率正常或增高，而后者则明显下降（尾核、壳核部分分别下降30％和18％）。
结合本实验结果，异动症大鼠随着LD腹腔注射时间的延长，异动症症状愈发加重，纹状体D2受体亲和力明显下降，健侧亲和力也有下降。我们认为LD虽然能明显改善PD的症状，但LD治疗能使纹状体多巴胺D2受体下调，D2受体下调到一定阈值可能为LD长期治疗后引起疗效减退的原因。
本次实验从异动症行为学检测可以发现，从第0周到第2周，中药干预组和模型组的异动症症状均略有加重。从第2周末到第4周，模型组的异动症症状进一步加重，而中药干预组症状有明显减轻。同时，中药干预组与模型组比较，D2受体亲和力明显增高。从结果中进一步可以看到，异动症大鼠停用左旋多巴后，异动症症状均有下降趋势，但加用中药后，下降趋势更明显。受体活性结果也表明，中止给药+中药干预组与中止给药对照组比较，D2受体亲和力上调更明显。说明中药可明显改善LID大鼠双侧尾壳核多巴胺D2受体活性，撤药可部分恢复多巴胺D2受体活性，加用中药效果更佳。故认为滋补肝肾、通络解毒中药可以有效缓解异动症症状，明显改善D2受体功能。
我们在临床研究中证实，滋补肝肾、通络解毒中药具有增效减毒作用［9］。过去在滋补肝肾、通络解毒中药治疗PD大鼠的研究中发现，中药可通过清除氧自由基［10］，增加大鼠酪氨酸羟化酶及其信使核糖核酸的表达［11］，抑制多巴胺神经元的凋亡［12］等机制来改善PD大鼠的旋转行为［13］。而这些机制与LID密切相关，故可以认为滋补肝肾、通络解毒中药具有多靶点作用。
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关键词：医学影像学;教学;比较影像学;重要性
一、引言
随着信息技术的发展，医学影像学也从传统X线诊断逐渐发展成为当今计算机断层扫描显像（CT）、B型超声波、磁共振（MRI）以及核医学影像四大影像技术为基础的医学影像学综合学科。在该种背景下，传统的教学模式显然已经不能满足当前影响专业教学需求，比较影像学作为一种全新的教学模式，开始在临床教学中逐渐获得了广泛的应用，而且发挥出了巨大的作用。本文正是基于该种背景，从比较影像学的相关理论入手，仔细对比较影像学在医学影像学教学中的具体应用及其重要性进行了探讨。
二、比较影像学的相关理论
1.比较影像学概念。比较影像学是近些年随着信息科技的发展而逐渐兴起的一种全新的影像诊断模式，其临床教学模式主要是基于医学影像学基础上，在临床应用的角度之下，将生理学、解剖学、病理学、临床各个学科以及医学影像技术学等多个学科结合在一起，使多种学科以医学影像学为中心组成一个有机的“生物链”进行综合教学的方法。
2.比较影像学的发展。随着计算机技术的发展，计算机断层扫描显像（CT）、B型超声波、磁共振（MRI）以及核医学影像一起组成了当今医学四大影像手段，它们在功能性成像以及形态学检查方面的应用相对已经十分成熟，而且在临床实践中获得了广泛的应用。但是随着目前各类新的医学功能分子影像层出不穷，如各类组合型一体化设备SPECT/CT、PET/CT、CAT等广泛应用，逐渐体现出了生物医学影像开始出现由分散逐渐走向融合的主流趋势。在该种背景下，比较影像学的出现及其发展开始成为了必然。
3.比较影像学教学法的必要性。在传统的医学影像学教学模式之下，教师往往在讲授某种影像学技术时，总是放大该种技术的优势而忽视其他技术的特长，久而久之就会让学生产生疑惑，或者造成学生的片面之感。因此，教师在讲授医学影像学课程时，需要注意对比较教学法的应用，向学生讲清各种诊治方法的不足和优势，这也是比较影像学教学法应用的必然和必要性。
4.比较影像学的应用模式。在现代医学影像学的比较影像学教学模式中，首先应该通过专题讲座让学生真正明白和理解比较影像学的基本方法和概念，然后以多组病例为切入点对具体的方法进行讲授，最后在实际的工作中，尽量多和学生一起应用比较影像学的方法对疾病进行诊断。
三、比较影像学在医学影像学教学中的重要性及其应用
1.满足了现代医学影像学的发展需求。在传统的医学影像学教学中，教师往往都是按照教材的顺序依次对各个组织系统的成像原理、成像方法、正常和异常影像的表现等进行讲解，而对于其他影像学的表现很少涉及，显然学生很难从整体上对疾病的认识进行把握，同时对各种医学影像学的诊断手法也缺乏系统的认知。目前，随着各种成像设备的横空出世，比如三维后处理软件工作站等，使得影响图像质量和检查范围不断得到提升。在这种情况下，传统的教育模式显然无法满足学生在未来的临床工作需求。因此，在授课中加入其它医学影像学的表现，并对图像之间的差异进行比较，能够显著提升医学影像学的教学效果，满足现代医学影像学的发展需求。
2.疾病的全面、多角度分析。应用比较影像学可以向学生更加全面以及多角度地对疾病进行了解，一般情况下在对某种疾病的影像学表现时，适当地结合其他影像学技术进行展现，能够通过比较来找出该种疾病在不同影像表现间的相似和不同之处。从而在各种影像表现所反映的解剖、病理、生化等信息间的联系的基础上，有针对性地解析为什么会出现该种影像，比较适合于学生在本质上对疾病的成因、发展和预后进行了解。可以说，每种医学影像学在疾病的诊断中都有着各自的优势和不同，学生能够学习和掌握同一种疾病的不同成像技术和检查方法下的图像特征，有利于从全面和多角度下对疾病进行分析。
3.提高了学生的临床实践能力。随着现代化医学影像学学科的发展，学生在实习时面对的内容一般情况下是非常多的，其往往在面对CT、MRI、普通X射线以及超声等各种影像学诊断手段时显得无从下手，即使当时掌握了，随着时间的推移仍然被遗忘，从而不得不回到岗位后再重新学习。而比较影像学将从根本上为此类问题的解决提供了一种良好思路，学生在比较影像学的教学手段之下，可以对各种不同医学影像手段进行横向的比较，在此基础上还可以实现举一反三、触类旁通，从而有效提升了临床教学的效果，从而建立起了影像专业整体框架，能够认识到影像专业的发展方向，使其对将来走向工作岗位充满信心。
4.比较影像学的具体应用内容。一般情况喜爱，比较影像学课程的主要内容可以归纳为如下两个方面，其一是对各种医学影像学自身发展的纵向比较：（1）影像设备的进步、更新和与之相联系的新技术的采用，这些进步给临床带来的益处;（2）显像剂的发展史及与之相联系的新技术的采用;（3）介入显像的发展史以及有针对性地解决的临床问题;（4）从各影像学各自的纵向发展史中找出共性和规律，以预测今后的发展。
其二是对各种医学影像学技术的横向比较：（1）各种医学影像学技术的原理、方法、适应疾病、诊断效能以及优缺点等;（2）各种医学影像学技术的准确度、灵敏度以及特异性;（3）同一患者各病程的影像学比较;（4）各种医学影像学技术的性能及成本比较;（5）创伤性及其不良反应;（6）各种医学影像学技术在疾病决策方面的比较，通过比较提出对某一疾病检查的优选方案。
四、结语
总之，医学影像学作为当今发展迅速的一门医学学科，分散和融合必定会成为未来的主流趋势，这也是比较影像学教学方法应用的必然性，从而为未来培养出高素质医学影像综合人才的奠定重要基础。
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