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【关键词】 精准医疗；肿瘤；研究进展；综述
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.04.216
精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技， 依据患者内在生物学信息及临床特点， 在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断， 从而对患者进行个性化精准治疗的一种新型医疗模式[1]。2011 年美国相关学者首次提出精准医疗的概念[2]。2015年美国总统奥巴马在国情咨文中谈到“人类基因组计划”， 并宣布实施精准医疗计划将这一研究推向新的[3]。
恶性肿瘤已成为目前全球主要的死亡原因之一， 其是一类基因性疾病， 大多具有自己独特的基因印记和变异类型， 基因组发生的突变， 可以影响细胞信号、染色体、表观调节及代谢等过程。这些研究成果很早已被利用在肿瘤的治疗中， 许多针对这些特异基因改变及表观遗传学改变的靶向药物已经上市或正在研发。肿瘤的精准医疗通常分为3个步骤：基因及表观遗传学检测、大数据分析和临床药物应用[1]。
1 基因及表观遗传学检测
基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列， 是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息， 从而控制生物个体的性状表现。基因检测是通过对血液、其他体液或细胞的DNA检测， 获得肿瘤单核苷酸有义突变、拷贝数变异、融合基因等基因变异的信息。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度认为是一类性质单一的疾病， 但近年发现DLBCL中具有不同的基因表达亚型， 如GCB（germinal-center B-cell-like）、ABC（activated B-cell-like）， 其起源于B细胞分化的不同阶段， 具有不同的生物学特性， ABC亚型中的基因变异可以引起NF-κB的活性改变， 导致预后不良[4]， 这已被临床实践所证实。
表观遗传学就是研究基因表达的学科， 是指基因表达的改变不依赖于基因信息的改变， 而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。这些异常改变在一定条件下可以向正常逆转。肿瘤发生过程最常见的表观遗传学改变为抑癌基因启动子区CpG岛的甲基化， 其引起的表达沉默可以影响肿瘤相关信号通路[5]。DNA甲基化是真核细胞的表观遗传修饰之一， 甲基化程度愈高， 基因的表达则降低。骨髓异常增生综合征存在p15、p16、降钙素基因等一系列抑癌基因的过度甲基化， 使抑癌基因表达受抑制， 细胞易于形成恶性克隆[6]。其他表观遗传学改变如组蛋白的乙酰化、磷酸化等也均可影响基因的转录活性[5]。随着二代基因测序技术及大规模多水平组学生物学技术的兴起， 肿瘤精准医疗有了越来越强的技术基础。
2 大数据分析
目前已经知道人类各种正常组织的基因及基因表达， 患者的基因及基因表达都有了参考标准， 基因表达数据的分析与建模已成为生物信息学研究领域中的重要课题。人类的基因数目很大， 基因及其表达的变异信息数据库也十分庞大， 从海量的组学数据中提取有价值的数据， 就要祛除大量的“无关信息”， 这需要具有极高精确性的分析模型与分析方法， 全球很多学者均致力于该领域的研究。如人类肿瘤基因图谱计划（TCGA）， 就是应用基因组分析技术， 特别是采用大规模的基因组测序方法， 将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来， 并进行系统分析， 旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异， 其中包含体细胞突变、拷贝数变异、mRNA表达、蛋白质表达等各类信息。这一计划整合了约7000种人类肿瘤的复杂分子网络[7]。2012年， 国际千人基因组计划团队发表了1092个人类基因数据， 绘制了人类基因组遗传多态性图谱[8]。这些均表明人群中存在大量的遗传变异， 从而造成肿瘤细胞生物学行为和药物疗效等方面的差异。
3 临床药物应用
肿瘤的精准医疗就是以大数据分析结果作为参考， 给予患者个体化的药物治疗方案， 再根据治疗结果进行反馈， 确认更多有价值的基因及蛋白组靶点， 开发更多的药物， 保证精准医疗的不断完善。在应用这些药物治疗肿瘤之前， 必须明确肿瘤中是否包含这些药物所靶向的改变， 也只有这一部分患者才会对上述治疗敏感。而对于无特异性基因改变或表观遗传学改变的肿瘤患者， 上述治疗除了无效， 还会带来一定的毒副反应。
1997年11月上市的利妥昔单抗是抗CD20人鼠嵌合抗体， 是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物， 已成为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤及滤泡淋巴瘤等CD20阳性的淋巴瘤的一线药物[9]。伊马替尼通过抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、PDGFR和干细胞因子受体c-kit的活性， 治疗慢性粒细胞白血病、Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病和胃肠间质瘤[10， 11]。曲妥珠单抗仅适用于HER2基因阳性的乳腺癌患者[12]。而阿扎胞苷则是首个被美国食品和药物管理局（FDA）批准的去甲基化的表观遗传药物， 用于骨髓增生异常综合征的治疗[13]。均显示出了显著的疗效， 堪称精准医疗的典范。可以看出， 可供选择的药物的多少直接关系到治疗的成败。研究表明， 这些靶向药物除了单用， 还能相互或与化疗药物联用， 以进一步提高临床疗效。例如利妥昔单抗联合CHOP方案治疗DLBCL， 可以提高缓解率， 延长患者的生存时间， 是目前国际上治疗DLBCL的一线方案。
4 小结
当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“病”用药向更微观的对“基因、表观遗传”用药转变， 精准医疗可以实现“同病异治”或“异病同治”， 已成为肿瘤治疗的一个趋势。但目前该治疗模式仍需进一步完善， 需要发现更多的目标靶向， 建立更完善的疾病知识网络和新分类系统， 建立更精确、可靠的组学数据标准化整合模型， 研发更多有效、低毒的靶向药物。肿瘤的精准医疗之路任重道远。
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组学研究?大规模队列试验和数据处理是精准医学的核心?精准医学是综合个体遗传因素及环境因素信息与表型关联的个体化医学模式,是在大数据驱动下的一门多学科交叉学科?鉴于我国巨大的医疗资源需求的现状,研究和实施适合我国国情的精准医学计划旨在解决以“群体”为对象的传统医学诊断误差大?用药非精准以及医疗资源浪费大的难题,具有积极的社会意义和经济意义?本文就精准医学的提出和发展基础,以及国内相关研究进展进行综述?
1从循证医学到精准医学
在2008年提出以表述分子诊断使得医生不用依赖于直觉和经验便可以明确诊断?循证医学时代强调“群体”的临床证据,而忽视了“个体”的复杂性以及“个体”的遗传特性和环境因素的差异性?循证医学过分关注群体统计学差异,忽视了临床实践的真正意义;而精准医学正是关注于“个体”:这便决定未来的医学模式将从循证医学转变为精准医学?“精准医学(precision medicine)”一词最早是由哈佛大学商学院商业战略家Clayton Christensen但是,当时这个描述并没有引起太多的关注?2011年美国国立研究委员会下属的“发展新疾病分类法框架委员会”发表的《迈向精准医学:建立一个生物医学知识网络和一个新疾病分类法框架》蓝图,作为“个体化医学”的新表述形式,“精准医学”才开始被广泛重视?精准医学是指为每位病患的个体特征制定医疗方案,根据对某种疾病的易感性或特定治疗方案的反应将患者个体分成亚群;然后将预防或治疗措施集中于有效病患,而免去给无效患者带来费用和副作用?“精准”包括“准确(accurate)”和“精密(precise)”两重含义?精准医学根据病人个体特异性制定个性化精准预防?精准诊断和精准治疗方案,是具有颠覆性的医学新模式?2015年初,奥巴马政府在国情咨文中提出美国的“精准医学计划(precision medicine initiative,PMI)”,并为精准医学计划的5个具体内容在2016财年预算案中提出2.15亿美元预算?“精准医学计划”是以遗传信息的发现和人类基因组计划的实施为基础,依靠百万志愿者的基因组信息和临床信息的大数据来支撑癌症与其它多基因病研究,转变相关管理部门的监管方式,寻求公立机构和私立机构良好合作的大型全国性乃至全球性前瞻性项目?从循证医学到精准医学是一个粗放到精确的过程:循证医学关注于“群体”统计学差异,精准医学则关注于“个体”组学特征;循证医学强调随机对照数据,精准医学强调分子生物学证据?
2精准医学研究的核心和基础
基因组研究中新产生的流行病学数据转换为与未来临床应用相关的信息?组学技术的质量和标准是精准医学的关键之一?精准医学临床转化的基础和关键环节:通过对患者遗传特性的研究和分型,在我国原创抗癌新药西达本胺(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)的研发和上市过程中,药物基因组学便起到了极大的促进作用?精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究,寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类;完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化,达到个体化的精准医疗(Fig 2)?其中大型队列研究是精准医学的核心;多种组学研究是精准医学的基础,其中药物基因组学?药物表观基因组学以及药物蛋白组学等是精准医疗临床转化的桥梁;大数据的标准化处理与发掘是精准医学的重要凭据?
2.1大型队列研究
作为精准医学研究的核心,大规模队列研究通过对大规模健康和疾病人群的随访信息和临床样本的收集,进行多层次综合性的组学研究,有利于发现疾病早期诊疗的生物标志物?其中新药临床试验由于规范度高?标准化好等优势,是精准医学大规模队列研究中规范样本和表型数据的重要来源?医院生物样本和临床信息是精准医学的宝贵资源和重要前提,由于其复杂的多样性,其可靠性成为决定精准医学成败的关键?
欧洲癌症与营养关系的前瞻研究计划(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世纪末起开始调查膳食?代谢及遗传因素与癌症发病之间的关系?EPIC通过对10个欧洲国家的50万余人群的长期随访(其中2.6万人后期发展为癌症),以及对900万例样本的收集和分析,研究了不同膳食类型?遗传多态性等与癌症发生发展的关系?其研究结果对降低癌症发病率?减轻癌症患者的痛苦并延长患者的生存期具有积极的意义?
大数据时代的循证医学
环境污染物与消化道肿瘤
美国启动精准医疗计划
大数据癌症风险预测系统
欧洲移动健康发展状况及对策
介绍一种改良T形切口开颅术
浅谈国际康复医学发展及启示
美国医院医生是如何治疗病人的
光化学转染对肿瘤治疗的研究进展
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全民智慧健康研究与实践的新成果
治疗急性缺血性脑卒中的两个里程碑
3D打印技术在生物医学领域的应用
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我国数字医学新学科的创立与发展
面向POCT应用的微流控芯片技术综述
现代社会肠道复合微生态改变与疾病
膝关节对于足底支撑的生物力学响应
植物凝集素结构多样性与药物设计
两种全血基因组DNA提取方法的比较
政治理论课教学生动化的做法
小儿胸腔积液150例病因及诊断分析
肺癌患者12项血液生化检查结果分析
新生儿肺出血32例的早期观察和护理
妊娠糖尿病30例孕期护理体会
爱婴医院消毒效果监测分析与评价
强化护士在健康教育中的主动意识
术中荧光引导技术在泌尿外科应用的现状
中药治疗单纯性肥胖有效性的Meta分析
纯中药唐肌康治疗糖尿病足2例效果观察
移动医疗与神经外科医学生教学方式的变革
超声诊断和治疗肌肉骨骼伤病的研究进展
MicroRNA对体细胞重编程的调控研究进展
多学科复合促进发展低剂量医学成像技术
脑梗死患者的早期个体化综合康复治疗选择
肌电生物反馈治疗臂丛神经损伤的临床研究
河南省密县金银花挥发油化学成分研究
口腔颌面部复合组织异体移植研究进展
右肾结石、积水并自发性肾破裂1例
洋葱提取物对高血脂小鼠的降血脂作用
不同材料导尿管引起导管相关感染的研究
案例教学法在老年护理学教学中的应用
PET代谢融合影像导航下胶质瘤外科治疗现状
住院病人92674例住院费用的影响因素分析
交互式经颅磁刺激功能磁共振成像技术进展述评
基于碳纳米管的高性能核磁共振造影剂研究进展
三叉神经痛的发病机制及立体定向放射外科治疗进展
关键词：内分泌代谢病；医学教育；临床实践能力；循证医学；精准医学
中图分类号：R587.2 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）12-0267-02
近年来，随着我国经济发展及人口老龄化，2型糖尿病、骨质疏松症的患病率逐年增高，目前国内有近1亿的糖尿病患者和7000多万骨质疏松患者，已成为严重的公共健康及社会经济问题，慢性病管理已是当前医学面临的重大课题。医学生临床实践能力是评价高等医学教育质量的重要指标之一，医学教育必须把培养学生临床实践能力放在重要位置[1]。本文结合我科近几年在专业学位研究生、规培医师及七年制本硕医学生所采取的教学方法以及取得的效果做一个简要综述。
一、整体诊治思维能力的培养
内分泌代谢疾病病种多，临床表现不一，和相关学科交叉联系广，同时其进展快，新知识、新技术层出不穷，学生理解、应用较难，如果医学生没有一个系统的整体概念，易造成漏诊、误诊，因此在医学生的临床实践能力培养上需要有一个整体、系统的临床思维培养[2]。例如，一个低血钾、高血压的患者，临床考虑原发性醛固酮增多症，第一步是初步筛查试验，包括尿钾排泄率、血肾素、醛固酮水平检测及醛固酮/肾素比值的计算，如果是原发性醛固酮增多症，患者往往有低血钾、高尿钾、血醛固酮水平增高并醛固酮/肾素比值大于40。第二步为确诊试验，主要是卡托普利试验、盐水负荷试验、氟氢可的松试验等，如果患者的血醛固酮水平仍然是高的，说明醛固酮的分泌为自主性，不受肾素―血管紧张素―醛固酮系统的反馈调节，提示原发性醛固酮增多症。第三步为定位及分型，完善肾上腺增强CT及肾上腺静脉取血，若为醛固酮瘤，需手术治疗；若为增生，考虑特发性醛固酮增多症，予口服安体舒通治疗，不需手术。在临床上，如果严格按照此流程诊治原醛症，其思路非常清晰，避免误诊、漏诊及过度医疗。
二、结合循证医学（Evidence-based medicine，EBM）证据，提高医学生的自学能力
循证医学是20世纪90年展起来的一门新型交叉学科，其核心是应用当前所能获取的最好的随机对照临床研究，指导临床实践，再结合患者个人的具体情况及医生的经验，制定患者最佳的诊治措施。将循证医学思维应用到内分泌代谢病的临床教学中，教师首先需追踪当前国内外最新的临床研究证据，结合患者具体病情，提出临床问题；再指导学生查阅相关文献，收集、评估证据；最后指导患者的诊治。这样既解决了患者的临床问题，又充分调动了学生的学习积极性，培养了学生的循证医学思维能力。我们以“1例2型糖尿病”为例应用循证医学思维来进行临床教学。
1.收集临床资料，提出临床问题。患者，62岁，2型糖尿病13年，长期以基础胰岛素甘精胰岛素和二甲双胍、瑞格列奈等口服降糖药治疗，血糖控制理想，糖化血红蛋白7.1%，合并高血压8年，现在口服氨氯地平降压，血压150/82mmHg。本次入院发现尿白蛋白增高，为285.0mg/g.Cr。目前患者2型糖尿病、原发性高血压、糖尿病肾脏病（G2A2期）诊断明确，其临床问题是：为降低尿蛋白、延缓肾功能进展，患者除严格控制血糖外，是否需要严格降压？目标值为多少？首选哪一类降压药，既除降压之外还可降低尿蛋白、延缓肾功能下降？
2.查阅相关文献，收集循证证据。临床研究证据是循证医学的核心，获得有效的高级别临床研究是实施循证医学教学的关键。临床证据来源多种多样，可以是临床研究、专家共识、指南及荟萃分析等，证据级别分为A、B、C、D级，前瞻性临床研究优于回顾性研究，大样本、多中心研究优于小样本研究，随机、对照双盲的临床研究证据级别为A级。收集证据的方法包括PubMedline检索、期刊、指南汇集等，如本例患者，采用“糖尿病”、“高血压”、“尿白蛋白”组合检索，可获取UKPDS、PRIME等临床研究[3]，其多为多中心、随机、前瞻性的长时间随访研究，证据级别高，具有很好的临床价值。UKPDS已证实，2型糖尿病患者，严格控制血糖、血压可明显降低微血管并发症的发生风险29%～48%；亚组分析提示降压目标值在140/80mmHg，大血管并发症风险下降16%，肾病风险下降34%。而PRIME研究是专门观察ARB类降压药对糖尿病患者尿白蛋白及eGFR的影响，发现厄贝沙坦150mg～300mg明显降低患者尿白蛋白排泄26%～34%，延缓eGFR的下降，其有降压作用外的肾脏保护效应，因此对于糖尿病肾病合并高血压患者，首选的降压药是ARB类，其不仅降压，还可降低尿蛋白、延缓肾功能下降。
3.临床研究科学性、实用性的评估。对检索到的文献的科学性、临床实用性等要进行质量评估，以更好指导临床实践，其评估的内容主要包括：①入选人群是否有代表性；②研究方法是随机对照的；③统计方法正确与否；④研究结果可信度。然后再参阅目前国内外相关指南的诊治要求，最后结合患者的临床实际情况制订一个好的诊疗方案。例如，上例2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，《中国糖尿病防治指南2013版》、美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病研究会（EASD）2015年《2型糖尿病高血糖管理》已经明确指出[4]：2型糖尿病的积极降糖、降压治疗，可显著降低糖尿病肾病的发生发展，降压药物首选ARB类，因此本例患者我们结合目前的循证证据，以厄贝沙坦300mg/日降压，血压目标值为130/80mmHg。通过这样的学习，学生的临床思维能力得到了很大的提高，同时其阅读文献、探索新技术的能力也得到了加强。
三、引入以“器官为中心的新型教学模式”
以器官为中心的教学模式是近年来医学高等教育改革的方向之一，它是以学生为主体，以器官为核心，再辅以多学科相关专业教师的指导，进行研究性学习的一种创新教学方法[5]。与传统教学模式相比。它可调动学生的学习积极性，充分发挥学生的主观能动性，综合应用解剖、病理、病理生理、药理等知识，密切结合临床，从而让学生充分掌握疾病的重点知识，分析评估预后。例如我们在讲解糖尿病时，先讲解机体内调节糖代谢的各种内分泌激素，以及其对蛋白质、脂肪的调节；胰岛A细胞、B细胞等的生理功能；胰岛素合成分泌及代谢途径；胰岛素受体、受体后信号转导异常所引起的胰岛素抵抗；最后再讲解糖尿病的临床表现及诊断治疗。通过这样的教学，学生能充分理解疾病本质，理论基础与临床实践的紧密结合有助于培养学生的临床思维、科研能力。
四、引入“精准医学（Precisim medicine）”概念
精准医学是近年兴起的新型诊疗模式，它是根据每个患者的个体特征“量身定制”治疗方案，有别于传统的“个体化”诊治原则，精准医学是基于患者对某种特异性疾病易感性的差异、某种特异性治疗的反应性差异而进行的亚群分类，因此预防或治疗的干预将被集中应用于可能获益的患者，而对于那些不能获益的患者将免于医疗花费和不良反应之风险。作为一种新的医疗模式，精准医学依靠的是先进的检测技术，例如基因测序的综合应用，以达到对疾病的精确诊断、精确分类和精确治疗。从内分泌代谢性疾病的临床实践看，我们所进行的许多临床工作都体现了精准医学的概念，如在痛风的诊治中，别嘌醇是常用的降尿酸药物，但中国人群存在HLA-B5801基因多态性，应用该药发生超敏反应综合症的风险高，因此临床上在使用别嘌醇前需检测HLA-B5801基因，若为阳性，应避免使用此药。许多内分泌代谢性疾病与遗传相关，为单基因遗传性疾病，同一种内分泌疾病临床表现各异，需寻找分型标记物，不同表型的治疗、预后不一样。所以在内分泌教学中，我们引入精准医学概念，对此医学生应有一个正确认识，适应当今医学的新模式、新要求，收集患者临床资料，健全生物标本库，建立大数据，更好的为患者服务。
总之，在科技、经济飞速发展的当今中国，新的医学理念和技术目不暇接。作为内分泌专业教师，在广泛汲取国内外先进教学经验的基础上，结合自身特点，充分应用多种教学方法，合理利用各种互联网资源，积极探索提高医学生的临床思维、临床实践能力培养的新方法，从而充分调动医学生学习的主动性，让他们系统深入地了解内分泌代谢性疾病的病因、发病机制、临床表现及诊治，培养医学生正确的、系统的临床思维模式，提高其临床实践能力，使之成为创新型、知识型的21世纪复合医学人才。
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脑微出血（CMBs）是近年来医学上提出的，关于亚临床的终末期微小血管病变导致的含铁血黄素沉积现象的概念。本文中笔者从CMBs的发病机制与原理方面出发，结合当前对脑微出血的研究，探讨脑微出血的临床表现，针对各类型触发CMBs症状的相关因素临床研究进行综述。
1、脑微出血的提出与定义
脑微出血（cerebral microbleeds CMBs）最初是在2005年开始被发现，因为其在临床医学表现上没有明显的特征，只有在MRI技术T1成像作用下才表现为圆形或者是斑点状的低信号或者是信号缺失的情况[1]，随着医学技术的发展，在T2加权像中表现更加清楚。脑微出血真正被提出研究是在2009年，但是因为更多缺少病症样本的研究和讨论，至今还是因为缺乏更加精准的定位定义研究。
2、CMBs常见发病群体
目前的研究结果显示，脑微出血发病群体多数体现在老年人身上[2]。年纪的增加，由于人体的脑内微小血管病变的可能更大，所致脑微出血现象更加的频繁。
出现CMBs的人群当中，在脑出血病人中导致CMBs发生的概率是最高的，多达33%-80%的范围，其次是脑梗塞病症的病人发生CMBs的概率是26%，正常人发生脑微出血的可能性在5%-6.4%。从上面这个数据中可以看出，临床表现出来的脑出血会导致CMBs并况，危险进一步增加。
CMBs病症除了有一些共同群体的现象之外，其常见发病的部位依次表现在皮质及皮质下白质，其次CMBs体现在基底核及丘脑、脑干，最后是小脑[3]。国外脑微出血研究人员Lee在针对CMBs多发性部位的研究当中，发现CMBs与原发性脑内出血之间的关系非常密切。皮质及皮质下白质因为上述的关系，所以皮质及皮质下白质和脑微出血关联强度最高，发病率也更高。除了Lee的研究之外，Ying-Fa Chen等医学家在研究过程中，也发现了再MRI检测结果中，缺血性脑卒中的病患位于基底核和丘脑部位的CMBs病灶和pICH的病灶相关[4]。
导致脑微出血发病的病因因多数是因为高血压、淀粉样血管变性等等危险因素[5]。对于这些脑微出血病症的相关因素，需要进一步的研究探讨，找到更加精准的病因。根据研究显示，CMBs除了和人的年龄、血压、还有就是心脏疾病方面相关[6]。在近一两年更有提出与低密度脂蛋白有关系，这些相关因素需要我们进一步的探讨。
3、CMBs发病机制与原理
当前脑微出血因为其自身病症与出血性脑血管疾病的关联性，所以其也成为预测脑血管疾病的因子之一[7]。所以CMBs受到了现代神经科研究领域的高度关注，但是由于还未能够根据临床研究对CMBs进行精准定义，同时发病机制也还处在探讨阶段。
从当前探讨阶段的研究结果可以得出，脑微出血是因为微血管的受到损伤而引起的临床病变，这种微出血血管损伤严重程度的提升，直接体现在病变的严重化，出血表现更为明显。病理学研究结果中，我们发现CMBs病症多数发现是位于脑内微小动脉或者是更细微动脉瘤的旁边，从而能够推测出高血压是导致形成脑微出血病症的因素之一[8]。
4、脑微出血的危险因素
随着现代医学技术的进步，MRI检测新技术之磁敏感加权成像（SWI）在临床医学方面应用范围更为的广泛。CMBs被认为和认知知障碍、脑实质出血 、脑脑卒中、高血压、糖尿病及动脉粥样硬化等等相关危险因素有相关性[9]。在新医学领域技术的支持下也可以进一步研究CMBs，取得更好的进展，为CMBs病因的诊治、病症防治以及预后判断等方面带来成效。
在前人的研究基础上，可以看出CMBs与脑出血病症表现有非常明显的相关性 ，所以CMBs也是目前临床医学研究中对出血性微血管病进行预测的一个指标[10]。现在医学手段中，经常采用的检测CMBs的方法主要有：MRI检查方法、血液指标检测方法、统计学方法、磁敏感加权成像（SWI）等方式方法[11]。
5、针对低密度脂蛋白（LDL）的CMBs分析
针对低密度脂蛋白(LDL)的CMBs分析是采用了MRI检测新技术中SWI技术，结合血液指标的检测，最后统计学计算方式，对比观察CMBs患者和无CMBs患者的数据[12]。从数据对照中进行研究探讨CMBs和LDL之间的作用关系。
分析研究发现，对比了CMBs患者与无CMBs对照组之间的纤维蛋白原水平变化方面没有明显的差别,也就是说CMBs病患自身具有的凝血机制没有很大的变化[13]。但是我们从上面的表格当中，可以看出CMBs病症患者的低密度脂蛋白（LDL）较低，比无CMBs一组病患来得低。这一现象也表明证实了卒中强化降脂研究中国提出的，低水平LDL会导致脑微出血的发病率的增加 。
CMBs发病机制原理可能是因为合理的血脂水平的降低，才会导致维持小血管壁的完整性降低，微小血管受损发生[14]。低水平LDL会对小血管壁的完整性形成损坏，从而引起了血管周围含铁血黄素沉积 ，在MRI技术中显示出了信号缺失的病症 ,这也就是CMBs病症发生的一个因素。
经过国内外医学家的研究探讨，有多例CMBs病患病症体现为信号缺失，然后导致了微小血管旁边的含铁血黄素沉积，这个进一步的证实了上面的CMBs发病因素理论[15]。同时经过上面的讨论，得出CMBs 患者自身的总胆固醇（CHOL） 水平来得更好。CHOL水平高对高血压影响大，会导致微小血管的舒张功能降低，血管收缩反应是由于ET释放，使得小血管的通透性也增加了，引起脑微出血的概率增加。
6、高血压
从上面的研究分析当中，可以得出一个结论脑微出血相关影响因素包含了血脂的影响,所以对CMBs患者来说，必须把血脂水平维持在一个正常范畴，防止脑微出血的严重化[16]。从研究分析中发现，那些CMBs患者和没有患上CMBs患者之间，在年龄、高血压病、糖尿病、腔隙性脑梗塞 、舒张压 、收缩压、以及LDL 等心脑血管危险因素的症状表现上都有所差异。
影响CMBs计数的因素有高血压、 腔隙性脑梗塞 、收缩压、 舒张压有关联。CMBs的分级与年龄 、高血压、腔隙性脑梗塞、 收缩压 、舒张压有关联[17]。把病患针对有无CMB对比，进行与心脑血管等因素的二分类回归统计分析中，可以看出高血压以及腔隙性脑梗塞等危险因素，对CMBs 的发生概率影响是明显的，所以高血压对动脉硬化影响，也对CMBs产生关联性。
7、脑微出血与其他脑血管病
因为脑白质中血液供源于各深穿支动脉，这些微小动脉是脑终末动脉，微小动脉之间之间侧支循环来得稀疏或者没有循环， 一旦末端微小血管出现了病变，就会导致脑脑白质区域血液循环工学的变化，使得脑室旁出现水肿与酸中毒发炎，这也就导致伴随LA患病率的增加[18]。CMBs的病因特征和LA病因特征都是属于微小血管的病变范畴，根据这个可以推导出两者之间的病理学原理是相似甚至共同。脑微血管（CMBs）发病会使得血管壁脆性更高，血管损伤容易出血，但是血管损伤未完全破裂的时候，也有可能导致节段性血管闭塞的发生，从而出现缺血性损伤的病症现象。因此可以得出，CMBs病变能够造成出血性脑损害，也可能会导致缺血性脑损害。
认知功能是人脑神经中枢中的一项高级功能。随着老龄化的日益增多，人群中患有认知功能障碍与痴呆现象的人也越来越多了。CMBs和认知功能之间关系与相互的作用，也是CMBs相关因素研究一个方向。临床研究表现中可以看出CMBs患者发病和前额部、执行功能的损伤有影响，所以CMBs病症研究对长期认知功能的影响体现出发生概率的预示作用[19]。
在临床医学中抗血小板聚集治疗在针对动脉硬化性疾病预防治疗中运用范围广。经过对上千例高龄患者的针对性研究中，发现了没有服用抗血栓药物的高龄患者在MRI检测检查中，脑微出血（CMBs）症状出现更为普遍[20]。但是大量服用抗血栓药物也会导致后期CMBs现象更为明显。负责本次CMBs与抗血栓药物关系研究的医者认为，对于一些患心脏病或者中风的患者来说，抗血栓药物使用效果还是利大于弊。但是对于另一些特殊人群，例如CMBs患者而言，一些抗血栓药物的长期使用还是弊端显著的。
从上面的讨论中，我们可以得出，虽然脑微出血和其他脑血管疾病有一定的共通性。但是由于从宏观大血管病和微观小血管病之间还是存在着差异性。在治疗方面的共同性还有有所差别的，所以关于CMBs的治疗还需进一步的研究探索。
8、结语与展望
脑微出血（cerebral microbleeds CMBs）作为一种新形态的脑小血管病症，使得我们对脑血管基本方面的认识从整体走入细节，从针对大血管关注转变为小血管疾病的研究。CMBs病症是医学新技术MRI推广使用之后提出的一种形态学变化，其临床病症的表现和多个危险因素相关，更加精准的发病机制原理需要进一步的临床研究讨论。
CMBs多个相关因素在国内外的研究文献中都有提高与证明，本文中进一步针对CMBs因素进行探讨与研究。虽然针对CMBs的探讨有了阶段性的进展，但对其机制的研究样本还是不够全面，在其诊断、防治、治疗与预后等方面还需要进一步研究实践。相信随着医学技术的发展，能够在以后找到更好的突破口，完全了解和治疗CMBs。
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【关键词】 picco监测；烧伤；液体复苏
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.21.064
严重烧伤后创面大量渗出引起循环血容量减少或血液浓缩， 体液分布异常而导致患者受到侵袭性感染， 严重感染是造成烧伤患者死亡的主要原因之一。严重感染的最突出表现为血流动力学紊乱， 改善血流动力学状态能改善器官的功能损伤， picco是一种全新的能进行血流动力学准确监测的微创检测技术， 为判断肺水肿程度和心脏负荷状态提供实时资料， 尽早进行picco监测， 进行液体复苏治疗能有效改善危重烧伤患者预后[1， 2]。本次研究选取本院危重烧伤患者84例， 分别采用picco和常规方法监测， 现将结果报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选取本院2013年10月～2015年10月危重烧伤患者84例， 随机分为观察组与对照组， 每组42例。观察组中男30例， 女12例， 年龄15～67岁， 平均年龄（41.08±
10.69）岁；对照组中男31例， 女11例， 年龄16～65岁， 平均年龄（40.69±11.12）岁。两组患者的烧伤面积均达到60%～95%，
深度为Ⅱ～Ⅲ度， 均为火焰烧伤。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。经本院伦理委员会批准审核， 患者家属对本次研究知情同意并签署知情同意书。
1. 2 方法 对照组采用常规方法监测指导液体管理， 实时监控患者心电指标。观察组在对照组基础上采用picco心肺容量监护仪器进行血流动力学监测， 行锁骨下或颈内深静脉置管， 置入双腔静脉导管， 连接CVP导联线， 监测患者CVP变化， 测量开始向导管匀速注入无菌生理盐水。
1. 3 观察指标 ①比较两组液体复苏前后APACHEⅡ评分和HR、MAP、CVP变化， APACHEⅡ分值为0～71分， 分数越高病情越严重；②比较观察组复苏前后血流动力学指数变化。
1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P
2 结果
2. 1 两组液体复苏前后APACHEⅡ评分和HR、MAP、CVP变化比较 观察组液体复苏前APACHEⅡ评分和HR、MAP、CVP分别为（25.55±5.36）分、（143.64±37.28）次/min、
（60.18±12.54）mm Hg、（4.24±1.68）mm Hg， 复苏后分别为（18.48±5.59）分、（98.64±20.69）次/min、（91.65±17.68）mm Hg、（10.49±2.64）mm Hg；对照组液体复苏前分别为（26.15±5.16）分、（142.65±35.68）次/min、（61.65±11.11）mm Hg、（4.31±1.63）mm Hg， 复苏后分别为（22.48±5.38）分、（120.59±26.16）次/min、（83.97±17.61）mm Hg、（8.04±2.05）mm Hg。复苏后观察组APACHE Ⅱ评分和HR显著低于对照组（P
2. 2 观察组复苏前后血流动力学指数变化比较 观察组复苏后EVLWI（5.24±0.94）ml/kg、ITBVI（738.64±125.68）ml/m2、GEDVI（734.61±125.29）ml/m2显著高于复苏前（4.31±1.34）ml/kg、（532.08±65.05）ml/m2、（417.94±92.64）ml/m2（P
3 讨论
危重烧伤患者常常合并严重合并症， 直接威胁到自身生命安全， 液体复苏管理是危重烧伤患者治疗的关键， picco监测能够准确反映患者血流动力学各项指标的变化， 为临床提供血流动力学信息[3]。picco监测能为血管活性药物调节提供准确的指标， 患者能在早期进行液体复苏治疗， 恢复各脏器的血液循环功能。有研究表明， 及时的早期液体复苏治疗可令危重烧伤患者死亡率降低26%[4]。
鲁海燕[5]认为治疗严重感染的传统液体复苏方法是大量的液体输注， 而不合理的输注量会对后续治疗带来不良影响， picco监测在复苏过程中能准确的显示相关参数异常， 为诊断和治疗提供了精准的参考依据。本次研究结果表明picco监测结果有利于早期准确把握输液速度和补液量， 有效改善机体内血气和炎症状况， 急性肺水肿发生率显著下降， 患者的各项指标逐渐趋于稳定状态， 生命体征更稳定， 病情得到有效缓解， picco的监测对危重烧伤患者的心肺管理有较好的指导作用， 患者早期的循环稳定对组织灌注和器官功能的保护有重要的临床意义。
综上所述， picco监测利于危重烧伤患者顺利度过危险期， 指标精准， 具有推广价值。
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日前，上海市医学会分子诊断专科分会成立大会在沪召开，中科院、中工院及分子诊断领域的多位专家学者到会研讨。上海市领军人才、第二军医大学附属东方肝胆外科医院实验诊断科主任高春芳教授受聘担任分会首届主任委员。会上，高春芳教授通过介绍其研究团队已经成功转化应用的高通量测序分析HBV基因组突变及多重耐药位点的实例，为我们进一步展示了分子诊断在肿瘤、感染性疾病精准医疗中的发展前景。
在医学界，分子诊断尚且是一个比较新的概念，对于老百姓而言无疑更加陌生，甚至很多人从来都没听过这个名词。而作为老百姓，最关心的无非是这一新技术到底能给自身健康、疾病诊疗带来哪些实实在在的帮助。为此，我们也在会后第一时间采访了高春芳教授，请她详细地为我们讲解一下，这一新颖的“分子诊断技术”，到底能如何服务患者的健康？
记者：分子诊断听起来是一个特别高大上的名词，那么，它到底是一种什么样的诊疗手段？
高教授：所谓分子诊断，其实就是应用多种先进的分子生物学相关技术，对遗传物质的结构或表达水平，通过检测特定基因的存在、转录及表达异常，进而对人体状态和疾病作出诊断的一种方法。分子诊断的核心技术是基于基因扩增的聚合酶链式反应（PCR）、杂交技术、测序技术等。PCR技术的出现，推动了临床实验进入分子诊断时代。近二三十年来，分子生物学检测技术不断进步，包括一代测序、高通量测序和组学、质谱、芯片等技术的发展以及临床应用探索，为疾病标志物的寻找、临床应用提供了强劲技术支持。分子诊断在临床实验医学中的应用，使越来越多疾病发生发展的分子机制得到阐明，为临床医生对疾病的预测、诊断、治疗、疗效监测和预后判断都提供了更为直接准确的依据。
记者：分子诊断主要应用于哪些疾病的诊断？
高教授：目前，分子诊断学技术在感染性疾病和遗传性疾病中的应用最为广泛，在肿瘤性疾病中的应用也已成为热点。广义的分子诊断的研究对象不仅限于基因，还包括基因表达产物生物大分子，例如蛋白质及其异常翻译后修饰。目前，随着生物信息学以及多种分子诊断技术的迅猛发展，分子诊断已经成为医学科学研究领域和临床诊断中发展最活跃、更新、最迅速的领域之一，也是践行我国“十三五”科技发展规划中精准医疗的关键手段之一。
记者：作为一种现代先进的诊断方法，它给临床诊断带来了哪些革命性的变革？
高教授：分子诊断学技术应用于疾病的诊断、治疗，已彻底打破了常规的诊疗方式。具体来说，以往是将相同的诊疗方案应用于患有同一类疾病的患者，是根据每个患者治疗情况的反馈和医生的个人经验进行诊疗方案的调整，以达到预期的治疗目的。而分子诊断则可以分析检测患者的分子特征或者“差异”，临床依据患者存在的这些“差异”进行针对性治疗。
例如，对某种特异性疾病的易感性差异、患者可能发生疾病的生物学和（或）预后的差异、对某种特异性治疗的反应性差异等，临床上可以依据这些“差异”，制定特定的治疗方案，实现个体化诊疗。因此，通过基因芯片、高通量测序等多种分子诊断技术，找到个体的这种差异或者特征、标签，将改变目前的疾病诊疗模式。那就是就诊个体量体裁衣的诊断和充分了解个体特点后的个体化医疗。
首先，分子诊断可以让医疗诊断更为精准，为个性化医疗提供技术保障，其结果是降低患者的疾病诊疗成本，减轻社会公共卫生负担。比如，临床患者用什么药、用多少剂量，传统的经验式用药时采用同一个标准，具体落到某个患者来讲，可能会碰到：用A药不行，换用B药，A、B都不行，再用C药……其结果是既占用了有限的医疗资源，又可能延误了最佳治疗时机。但是，有了分子诊断之后，用药治疗模式发生了根本性改变，在明确诊断的前提下，进行个性化治疗，依据是敏感还是耐药指导选择药物种类、药物剂量（个体代谢是快代谢型，还是慢代谢型），可以达到满意的效果。这种个体化用药方式目前在肿瘤的化疗、抗凝药物、调血脂类药物、代谢类药物、精神类药物等领域都已经进入临床应用。
其次，分子诊断更注意个体基因差异，不仅可以对患者所患疾病作出判断，也可以对表型正常的携带者或特定疾病的易感人群作出预测。大家熟知的美国好莱坞影星安吉丽娜・朱莉与中国歌手姚贝娜，同样是乳腺肿瘤的患者，但两个人的结局却完全不同。朱莉通过早期的分子诊断，检测到易感基因，从而尽早将乳腺和卵巢进行了预防性切除，避免了进一步患病的可能；而姚贝娜则由于肿瘤发现时已经太晚，过早地离开了人世。因此，分子诊断技术的有效应用不仅可以预测或者早发现疾病，更可以做到个性化、精准性的治疗，从而大大改善公众的健康状况，提高公众的健康水平。
记者：在医学检验中，分子诊断具体是如何实施的？
高教授：分子诊断技术通常是采用被检测者的组织细胞（穿刺或手术标本、外周循环肿瘤细胞）、抗凝血，甚至甲醛固定、石蜡包埋的组织等。目前用于分子诊断的技术非常丰富。代表性技术包括：多种PCR，例如 ARMS-PCR、实时荧光定量PCR、数字PCR；测序技术，例如一代测序、焦磷酸测序、高通量测序；芯片技术，例如杂交芯片、微流控芯片、质谱及荧光原位杂交（FISH）技术等。分子诊断技术的门槛较高，只有具备资质的医疗机构或者实验室才能胜任。
记者：分子诊断目前在我国临床上的应用现状如何？未来发展方向是什么？
高教授：近年来，国内的分子诊断技术取得了快速发展，国家投入了大量的科研经费，国内的研究成果与研究水平同国际先进水平的差距越来越小，但是，目前临床转化应用现状难以满足实际需求。
