时间：2023-04-01 10:28:40
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抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。
3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。
LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。
有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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[3] 李钧德，王方杰. 豫南庄户纷纷举行交接仪式/取下神像挂地图/上蔡县新华书店说，农民一年买走17500幅[N]. 中国青年报，1994-04-26.
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[6] 石磊文，河北日报，2002-08-10.
选题有几种来源，要么来自于指导老师的专业经验，要么来自文献阅读或是已有选题的延伸和扩大。医院药学所能提供的选题可参考以下几个方面。
1.临床药学方面
1.1 治疗药物监测
指导老师可以选择日常监测病例较多的品种之一，指导学生回顾性分析血药浓度与某一临床治疗效果或不良反应的相关性。通过整理血药浓度数据并查阅相应病历，了解药效观察指标或药品不良反应的具体临床表现，让学生更深刻地了解药物治疗浓度范围的临床意义及治疗药物监测在指导个体化给药中的作用。
1.2 处方分析
处方分析是了解临床用药情况和促进合理用药的重要手段。我们可以根据临床某些疾病药物治疗决策的进展，选定某一病种有目的地进行处方动态分析，了解其中相关药品的使用变化。通过指导学生查阅有关文献，特别是对专业书刊的查找、利用，充分了解该病种治疗策略的进展变化，了解所涉及药物的药理学和药动学知识，综合利用这些知识明确需要收集整理的数据资料，在指导老师带教下进行数据分析。通过处方调查结果，了解疾病治疗策略的进展对药物选择的影响或新药的出现对疾病治疗的影响。我们还可以利用药物经济学理论进一步研究这些变化在优化处方方面带来的课题。
1.3 关注药品不良反应
我国国家药品不良反应监测中心从2004年起实行药品不良反应（ADR)网络上报。这就使回顾性分析某个医院或某个地区的药品不良反应情况变得方便，数据更加全面。通过指导学生收集、整理及分析ADR数据，从结果直观地认识各类药品ADR的发生率、ADR常见涉及的器官、系统以及什么是严重的ADR等概念。通过具体病例的研究及文献查找还可对ADR发生有影响的相关因素进行调查分析。通过这类课题研究，可使学生在今后工作中对ADR的发生及药物使用过程中的注意事项有更高的敏感性。
1.4 药物相互作用的研究
在开展静脉药物集中配置（PIVAS)的医院能给这类课题提供良好的数据平台。收集本单位临床上使用药物常见的药物配伍情况，特别注意中药注射剂，通过文献检索和实际工作中所观察到的现象进行一些药物配伍后的稳定性实验，逐步累积药物配伍的知识，为临床用药提供数据参考。
1.5 生物等效性实验研究
在有条件的医院，还可以运用HPLC等方法进行临床药物动力学研究和生物利用度研究，并可延伸到上市药品的药剂质量评价研究，为医院药品遴选控制质量提供科学根据。
2.医院制剂
2.1 优化制剂处方
这类选题多由指导老师常年工作经验所提出或新技术的应用所激发，可对于一些质量不够稳定的制剂处方进行改进，通过稳定性试验评价制剂原料、制剂工艺及制剂成品外观，优选最优处方。
2.2 摸索含量测定的方法
医院制剂药检室的主要工作是根据质量标准对药品质量进行检验，所以制定控制药品内在质量的质量标准可作为研究方向。通过查阅文献，摸索出优于原有测定方法的测定手段。特别是需要预处理的样品，通过中间环节的改进，摸索出更方便、准确的检测方法。
2.3 在实际生产中摸索高效低耗的节能方法
对设备、制备工艺或生产环节进行改进，不断实践验证，摸索出高效低耗的节能方法。
2.4 为中药制剂的开发做前期的实验工作
国家食品药品监督管理局（SFDA)2008年1月颁布的《中药注册管理补充规定》对于医院开发中药制剂非常有利，我们应该充分利用政策所给予的有利条件大力发展中药制剂。中医药是我国的宝贵财富，资源丰富，中医药知识储备充足并有独特的中医药理论体系。我们可通过文献、网络获得的信息，利用医院制剂室良好的设备条件与临床医师一起充分研究挖掘我们的传统古方和经典验方，开发对于难治性疾病确有疗效的中药制剂做前期的有效成份的提取分离、工艺摸索及药物配伍等研究。
2.5 开发临床需要的新制剂以解决实际需要
结合本院临床特点，与相关专业临床医生合作，根据临床治疗需求，科学制定协定处方。
3.讨论
关键词：毕业设计；毕业论文；成人高等教育
收稿日期：2007―10―17
作者简介：管清香（1973―），女，汉族，吉林省白山市人，吉林大学药学院讲师，在读博士，主要从事药物新剂型研究。
杨晓虹（1956―），女，汉族，吉林省长春市人，吉林大学药学院教授，博士生导师，教学院长，主要从事药物化学研究。
成人高等教育学生个体差异性较大，学习动机、需求及文化层次、认知能力等多元化，如何调动和激发学生的学习积极性，全面培养合格的实用型人才，是成人高等教育在新形势下面临的重要课题。
毕业设计与毕业论文是教学计划中最重要的实践性教学环节之一，也是高等学历教育教学的最后一个重要环节，它既是对所学知识的全面检验、总结和综合应用，又为今后走向社会的实际工作铸就了一个良好的开端。药剂学是药学专业的重要专业课之一，既具有相当的理论深度，又具有很强的实践性。它与药物的生产实践、新药开发等具体工作联系紧密。学生毕业后（尤其是脱产生）面临企业的选用，社会的认可。因此，采取因材施教的方法，加强成人药剂学毕业设计和毕业论文的指导，对提高药学专业学生学习质量具有一定的指导意义。
一、重点加强基本操作技能的训练，培养实用型人才
培养学生熟练的基本操作技能，实际是使学生形成熟练地从事生产实践的动手能力。学生动手能力的强弱决定了实验的成败，实验操作的正确与否会直接影响实验结果的准确度和仪器的使用寿命。成人学生基础薄弱，实际操作少，动手能力差，毕业后又多从事生产、检验等操作性工作，而且很多用人单位又把基本操作如移液管取液等作为面试的一项内容。因此，学生一进科室后，我们会跟学生更加强调基本操做规范化的重要性和必要性，做规范化操作示教，并为他们详细地介绍本科室的各种制药设备、 检测仪器的使用及注意事项。比如电子天平使用前应调平，预先开机预热半小时到1小时，不能超载，称量过程应关好天平门，使用完毕后，应关闭天平和门罩，切断电源，罩上防尘罩等等。虽然基础课老师讲过如何正确使用移液管，而且我们实验课也强调过，但不少学生操作时仍然右手拿吸耳球，左手拿移液管，并且操作很不熟练。为克服以上现象，我们要求学生在实验空暇，以蒸馏水为溶剂，进行移取练习直到熟练为止。在实验中从实验准确性、实验速度及实验习惯等方面严格训练学生的基本操作技能，养成学生正确使用各种仪器的习惯。此外，在监督指导下要求学生独立进行一些仪器的安装比如回流提取、打片机冲头的安装调试、高效液相色谱仪色谱柱的拆卸安装等。为保证实验中其操作的正确性，对学生进行监督，及时纠正学生的不规范操作，并且严明可能带来的后果，培养学生严谨的工作作风。实验中做到“放手不放眼”，使学生获得较全面、较系统、较扎实的实践知识和操作技能，培养真正的实用型人才。
二、加强学生分析问题解决问题能力的培养
毕业论文和毕业设计面对的是千差万别的具体问题，不可能在书本上找到完全合适的、现成的解决方案，只有把所学理论知识创造性地应用到实际问题中去，才能找到切实可行的解决方案，才能解决好实际问题。这也正是毕业设计的重要性和不可替代性之所在。对成人学生，他们和普通大学生一样完全在校内进行脱产学习，不同的是他们入学成绩较低，基础较差，个体差异大。并且好多学生没有实践经验，动手能力差，分析解决问题的能力相对较差。因此为保证学生的质量，指导教师对学生实验进行“全程跟踪”，对各个环节认真把关，对实验中出现的意外和异常现象，多引导和启发学生找出问题的关键，并鼓励学生通过分析研究找到解决问题的方法，使学生高效率、高质量地完成毕业论文。我们认为对于成人学生，不仅要培养他们解决实验问题，还要培养解决实验仪器故障问题的能力。例如在旋转回收乙醇过程发现，两个旋转蒸发器连接到一个水泵，水泵有一个的压力表的压力上不去，而此之前使用时还正常。遇到这种情况，起初多数学生就会放弃，只用一个旋转蒸发仪继续实验，根本不去想办法解决问题。这时我们就会鼓励学生查看旋转蒸发仪的密封部位、胶皮管是否漏气，压力表有问题，还是水泵里面连接的胶皮管有问题，之后想办法来解决。通过分析最后确定出现问题的原因是水泵里面连接的胶皮管老化。学生尝到解决问题的乐趣，都很兴奋，调动了学生分析解决问题的积极性。
三、培养学生统筹安排实验的能力
合理的时间安排，将会事半功倍，实验亦是如此。在指导学生毕业实习过程中我们发现，很多学生不会合理安排实验。比如让学生进行黄芩苷的提取，有学生竟然等把药材粉碎完了才去找蒸馏水配制60%乙醇和打开水浴锅加热，结果发现没有蒸馏水了。一个很简单的实验，最后他到了将近傍晚才开始做。事实上该实验比较合理的安排应该是先看看有没有蒸馏水，如没有，就应先打开蒸馏水器烧蒸馏水，再打开水浴锅加热，之后开始粉碎药材，等粉碎过筛完毕，差不多就可以开始实验了。为培养学生学会统筹安排时间的能力，我们将学生设计的实验方案分解为若干个小实验，每个小实验又以一天为单位，让他们学着统筹安排一天的实验内容。指导教师严格监督，适时加以指导。通过具体的实验让学生亲身体会时间统筹安排带来的快捷。
四、培养学生事实求是的科学态度和严谨的工作作风
在整个实验开始前，强调学生按照设计的实验条件进行实验，仔细观察实验现象，以事实为依据，必须将实验记录直接记录在实验本上，如有修改，需注明原因及签字，培养学生事实求是的科学态度和严谨的工作作风。实验开始后，及时督促学生做好实验记录，要求学生做完实验后，及时进行系统的分析和总结。作为指导教师，应随时抽查学生的记录，对于记录不规范之处，及时指正，让学生形成良好的记录习惯。
五、培养学生敬业、吃苦耐劳的精神
当前我国成人高等教育的独生子女大学生比例越来越高。在相当一部分大学生身上滋生了“养尊处优”的不良习惯，缺乏敬业、吃苦耐劳、艰苦奋斗和节俭的精神，眼高手低，不愿做具体务实的工作。针对该情况，老师和学生一起工作，同时用实例讲解敬业的好处，让学生在实验中领悟到吃苦耐劳的精神是事业成功的基础，增强认识和改造自然的能力，以适应科学技术高度发展的社会，也是获取社会的谋生手段和自我发展的条件。
六、重视论文的写作
毕业论文是实现本科培养目标的重要教学环节，是培养学生运用所学知识解决实际问题并进行科学创新的主要途径，它还担负着培养学生综合运用知识的能力、文献检索能力、设计并推理及计算能力、计算机应用能力和创新思维能力的任务。由于前几年，各高校没有重视成教学生科学研究的基本方法和技能的训练，更没有开设论文写作课。因此他们绝大数人的写作基本功很差。但目前，我们国家的晋级、评职称的一个很重要的条件就是看其情况。因此，有必要教学生使用科学术语将所做试验写成论文，在此过程中训练学生的语言表达能力和文字总结能力。
总之，学生综合能力的培养，是一项复杂的系统工程。从查阅文献、设计实验、仪器的准备、试液的配制到完成实验操作以及数据分析、统计处理、毕业论文的书写都由学生独立完成，使得学生的专业基本操作技能、动手能力、综合能力有了较大幅度的提高，学生普遍反映收获很大。这些训练不仅为他们将来走上社会参与竞争打下了坚实的基础，而且有利于学生在今后的工作岗位上独立开展工作，同时也为他们以后从事科研，进一步深造奠定了良好的基础。成人高等教育的学生个体差异较大，如何因此施教，利用每一个环节来培养学生的综合能力尚需进一步探索，我们只有不断努力才能培养出高质量、高素质的药学人才。
参考文献：
毕业生考研、就业压力的冲击。随着高等教育的普及，本科毕业生越来越多，出现了僧多粥少的场景，这使得毕业班的学生不得不向更高的学历挑战，每天在图书馆、通宵教室为考研而拼搏着，没有心情顾及毕业论文的设计和实验；这个学期也有不少医院、医药企业或公司来学校招聘或做校园宣讲会，很多学生都会积极参与以求取面试的机会。写论文也是心急火燎，到要交了临阵磨枪，故而难以有效保证毕业论文的质量。毕业生综合应用能力不强。毕业论文的完成过程可以说是对大学生四年学习的一次综合检验，不仅考查了学生对专业知识的掌握程度，更重要的是反映了学生对专业技能的灵活运用程度。就目前情况来看，学生的文献检索能力尚显欠缺[2]。虽然《文献检索》这门课程作为必修课已在药学专业的大二学年安排，然而真到了学生要利用文献检索工具来设计和撰写毕业论文的时候，却发现所学知识早已经遗忘得差不多了，都不知道如何充分利用维普、万方等数据库，更不用说是查阅外文文献了，部分学生甚至向指导老师索要英文文献供他们翻译，让指导老师哭笑不得。此外，药学专业的论文，不仅需要查找大量的文献资料，更重要的是必须学生自己积极主动地进行实验才能完成科学研究。然而学生在开展实验过程中，往往只是把它当成一个任务来应付，缺乏热情，不愿意花费时间和精力开动脑筋思考实验设计的原理和依据，一旦实验过程中出现了问题，第一时间就去问老师。缺乏独立思考解决问题的能力，这也是教师在指导毕业论文的过程中最有感触的一件事情。
论文的选题仍以教师的科研课题为主体。由于在短期内药学高等院校提供给学生毕业论文的经费不会有明显增加，除少数较优秀的学生自选课题外，指导教师的科研课题仍将是学生毕业论文的主要来源。针对教师科研课题难度偏大、本科生难以较好胜任的局面，教师一方面可以将课题分解成小的子项目，另一方面可让研究生担当其中的良好中介。让学生跟着研究生做课题，既解决了毕业生论文选题难的问题，也让学生有研究生更直接、更全面的指导和帮助，能更好地了解实验的目的、设计原理等，能较为有效地完成实验和论文。从校外引入指导老师资源。除医药高等院校的教师外，不少医药企业、药检所等科研院所也在开展与药学相关的科研工作，由于这些单位编制人员少，对药学实习生的需求十分迫切。高校应搭建好他们与学生之间的桥梁，让学生与企、事业单位间相互熟悉和了解后，实现学生与指导老师之间的双向选择。让企、事业单位的科研人员担任学生毕业论文的指导老师，不仅大大扩充了指导老师的资源队伍，减轻了在校教师的负担，让他们有更多的精力指导学生；而且也可扩展学生的视野，让他们尽早接触校园之外的社会，为今后更好地适应工作岗位奠定基础[3]。合理安排时间，给予二次答辩的机会。针对毕业生考研、就业压力的影响，学校可引导他们合理安排时间，利用大三的暑假完成文献综述和外文翻译。并适当提前不参加考研、准备直接就业学生的答辩时间，让他们尽早开展实验；对于考研的学生则将答辩时间放在考研结束之后的两三个月，即给予二次答辩的机会，让这部分学生可以安心复习考研，等到考试结束后再全身心投入到毕业论文的工作中。
提升学生的综合应用能力。学生应用能力的培养是几年大学生涯的积累，因此，要提升学生这方面的素质不是一朝一夕就能做到的，如何激发学生的学习兴趣、加强他们的实践动手能力是药学院校在教学过程中始终要关注的问题。在毕业论文设计之先，学校可以通过组织讲座等形式让相关的任课教师再系统地辅导一下学生如何充分使用检索工具，指导期刊文献特别是外文资料的查阅；学生也应重新翻阅《文献检索》等相关教材，回忆起遗忘的知识点，以提高检索能力。对于学生而言，应明确毕业论文也是自身专业学习中非常关键的部分，是自己走上工作岗位前的一次实战演练，从课题的选题、设计、实验操作到论文书写一定要认真对待。在实验过程中要不断思考如何做、为什么这样做的机理和原因，而不是糊里糊涂只当是赶紧把任务完成。同时，在做实验的过程中难免会遇到问题，应先自己思考该如何解决，然后再和指导老师或研究生沟通、商议或解答，在操作过程中遇到失败也是很正常的事情，要认真分析出错的原因，不要气馁，端正态度带着问题重新来过，以获取最终良好的结果。强化对毕业论文的过程管理。针对前面提到的部分学生在临交毕业论文终稿时，才会绞尽脑汁拼命撰写的情况，学校通过宣传并落实好导师的选择、开题、中期检查、终稿递交、答辩等每一个环节，可以较好地杜绝这一现象的发生[4]。在毕业论文工作的过程中，学校可以抽查的方式对学生进行开题报告、外文翻译、文献综述、实验进展情况等检查，以督促学生和老师按时完成各个阶段的任务，最终保证毕业论文的优质完成。
作者：何昱 单位：浙江中医药大学
一、毕业论文字数一般要在3000—6000个字，统一用a4纸打印整理装订，并在规定时间将论文打印出来上交班主任。
二、封面：“温州大学成教高等教育本科毕业论文” 宋体小一号字;论文题目为黑体小一号; “姓名 ”，“指导教师 ”，“专业、班级 ”，“完成日期 ”为宋体小二号，全部内容居中。
三、页面设置：
1.页边距设置为：上：2.5cm 下：2.5cm 左：2.8cm 右：2.8cm
2.行间距设置为：1.5倍行距
四、正文部分：
1.目录及目录页所有内容要求用小四号、宋体完成，(单独一页)。
2.标题用黑体、三号、加粗;空一行，班级和姓名用仿宋体、四号、
空二行;“摘要”为黑体、四号、加粗，摘要的内容为宋体、四号;另起一行，“关键词”为黑体、四号、加粗，关键词的内容为宋体、四号，关键词之间空两格，摘要内容字数不超过150字。
3.正文与关键词空一行，文中大标题用宋体，四号，加粗;小标题用宋体，小四号，加粗;其它正文部分用宋体小四。
五、参考文献：
书刊类参考资料格式：
序号，作者，书名， 出版地： 出版社 出版时间，如：
「1 xx，论“三个代表” .北京：中央文献出版社，XX。
期刊类参考资料格式：
序号，作者，文章题目，杂志名称 出版社，年，卷(期)，页。
「3 刘智峰，中国政府机构存在的主要问题，战略与管理，1999(5)，第10页
论文成绩评定标准
优秀
1、论文观点明确，论据充实，具有一定的创造性见解。
2、能综合运用专业理论知识，收集的资料完整、丰富，引用数据准确，图表清楚正确。有较强的分析、运算和论证能力。
3、行文流畅、条理清楚、结构合理、格式符合要求。
良好
1、论文观点明确，能用所学专业理论知识分析问题、解决问题，有自己的见解。
2、资料较完整、数据齐全，图表清楚、正确。有一定的分析、运算和论证能力。
3、行文通顺、条理清楚、格式符合要求。
中等
1、论文观点较为明确，运用所学专业理论知识分析问题、解决问题时没有错误。
2、资料较完整、数据尚齐全，图表较清楚。有一定的分析、运算和论证能力。
3、行文较通顺、条理清楚、论证有一定的说服力，格式符合要求。
及格
1、论文观点基本正确。运用所学专业理论知识分析问题、解决问题时没有科学性差错。
2、有一定的收集资料、有一定的数据，但结论尚欠充分。图表基本正确。
3、行文基本通顺、条理基本清楚，论证尚能说明观点，格式基本符合要求。
不及格
1、结论含糊不清或有严重错误，运用所学专业理论知识时有科学性错误。
2、资料贫乏、不能证明论点，数据凌乱，图表不清，分析、运算和论证能力差。
方法一，使用翻译软件。这种方法适合英语水平比较好的朋友，否则会比较吃力。使用需要查阅与自己论文相关的外文参考文献，并将外文翻译中文过来引用，不做尾注，就可以当做自己的，毕竟的数据库只是字符的匹配，无法做到英文和中文的匹配。
方法二，大家经常喜欢引用其它论文的内容，引用期间一定要使用标号，不可以轻易使用句号，写了句号，意味着句号后面的内容就不是引用了，而是抄袭！所以，没有引用没结束时，尽量使用分号。
方法三，知网的最小单位是句！如果一句话重复多了，容易判定为抄袭，所以比较长的一句话，就尽量拆分一下，或者把句子写啰嗦一点。总之，把每句话都能变化是最好，哪怕多一个字或少一个字也行。
