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1.1材料收集
2008～2013年鞍山市第四医院胰腺手术标本最终确诊为PNEN的病例12例，应用WHO（2010）胃肠胰神经内分泌肿瘤的新标准整理全部资料。
1.2方法
所有标本均经10%的中尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，镜下观察。免疫组化Envision法所用抗体CgA、Syn、广谱CK、E-Cadherin、vimentin、CD10、CD56和β-catenim均购自中杉金桥公司。
1.3结果
判定每种染色每张切片均计数10个高倍视野，每个视野计数100个肿瘤细胞，阳性细胞数占全部瘤细胞的10%以上者为阳性病例。
2结果
2.1临床资料
12例患者中男性7例，女性5例，男女之比1.4：1，发病年龄10～78岁不等，中位年龄50岁，有症状者4例有相应的激素分泌症状；无症状者8例体检发现或以腹泻、腹胀、背痛就诊。12例中6例为G1，4例为G2，2例为G3。发生部位4例发生于胰体尾，5例于胰头，2例于胰颈部，1例于胰头胰体。从分型上看8例为无功能型表现为胰腺炎症状；4例为功能型肿瘤。
2.2病理检查
2.2.1巨检
肿瘤通常呈实性，切面灰白或灰红，质中等，部分质软伴有出血。肿瘤最大径0.8～16cm不等。
2.2.2镜检
瘤细胞形态相对一致，有“器官样”结构，细胞呈腺样，管泡状，巢状排列，胞质为嗜酸性颗粒，核居中圆形或卵圆形，部分核仁清楚，可见核分裂像。
2.2.3免疫表型
10例CgA（+）（83.3%）；8例Syn（+）（66.7%），但未见CgA和Syn都为阴性患者；CD56在G1，G2中表达较好，在G3中灶（+）；广谱CK、E-Cadherin、vimentin、CD10、和β-catenim等标记多为（－）。
3讨论
3.1临床特点
PNEN较少见，占胰腺肿瘤的1%～3%，发病年龄30～60岁，无性别差异，与解剖学位置和细胞功能无关，临床分为功能性和无功能性，其中无功能性占45%～60%；功能性占40%～55%。本组功能性患者多是以相应的激素综合征就诊，临床表现为顽固性低血糖、难治性胃溃疡等。无功能者大多在体检中发现，2例以胰腺炎就诊，另1例患者肿瘤侵犯邻近器官才在临床显现。
3.2诊断
大多数PNEN属低级别，镜下瘤细胞形态相对一致，有“器官样”结构，细胞呈腺样，管泡状，巢状排列，胞质为嗜酸性颗粒，核居中圆形或卵圆形，部分核仁清楚，核分裂少见。
3.3鉴别
诊断胰腺实性—假状瘤常有以下特点：（1）肿瘤未表现出激素综合征而仅有局部症状；（2）肿瘤直径常超过5cm；（3）肿瘤常含有由透明泡沫状胞质的细胞组成的细胞族；（4）肿瘤中常见到细胞内或细胞间聚集的PAS阳性透明球；（5）肿瘤中可见到宽的，透明变性间隔包绕小血管；（6）肿瘤中见到出血、坏死灶和偶见胆固醇结晶；（7）瘤细胞不表达CgA及Syn，表达vimentin和CD10；结合免疫表型及常规形态可鉴别诊断。
3.4分级、分期与预后及治疗
年俞光岩等总结北京口腔医院2055例腮腺肿瘤病例，其中69例为MPT(3.4%)，病人年龄24～80岁，平均年龄58岁，男女比例5.9/1。2009年徐杰等总结滨州医学院附属医院口腔颌面外科收治腮腺肿瘤705例，其中34例为MPT(4.8%)，病人年龄25～81岁，平均年龄58岁，男女比例为2.4∶1。病理类型为沃辛瘤(WT)及WT合并其他肿瘤的病例比例明显高于其他类型肿瘤。WT又称腺淋巴瘤，作为腮腺第二高发的肿瘤，好发于老年男性，发病率约占所有腮腺肿瘤中的15%～25%，这其中约20%WT是多发性的。对于WT的这种多发性特点，很多学者已经做过大量统计分析。目前，关于WT形成认可最多的假说是WT是由胚胎发育时期存在于腮腺导管内的淋巴结内的腮腺组织发生而来。在胚胎发育的早期阶段，腮腺腺体内上皮和淋巴组分之间尚未出现明确的界限。此时上皮细胞与唾液腺导管腺泡系统前体，可保持嵌入在淋巴组分内。这些淋巴组分将在未来构成腺体内淋巴结。在一系列包括吸烟在内的暂不明确的致瘤因素刺激后，这些上皮细胞包涵体将有可能会引起WT。而这种包涵体可能在双侧腮腺均存在，或存在超过一个。而其他病理类型的腮腺MPT多是以单独的个案出现，多数学者更倾向于认为这种情况的出现是巧合而不是联系。
2诊断方法
由于腮腺MPT的多灶性、多病理及多时性类型特点，完善而细致的术前检查十分关键。依靠病史及症状可以对腮腺肿瘤进行初步的良恶性的鉴别，但其局限性也是显而易见的。就腮腺MPT而言，了解肿瘤数量、部位、边界的情况尤为重要。因此，通过影像学手段如彩色多普勒超声检查、CT检查及磁共振成像(MRI)检查获得更多信息以指导治疗方法十分有必要。
2.1多普勒彩色超声检查超声波在软组织中传播时，由于组织的密度和特性差异而产生不同的回声，对软组织肿瘤和囊性的鉴别有帮助，通过连续多切面扫查腮腺，观测病变的大小、数量、形态、边界、包膜、内部回声、衰减特征，而且其能明确辨出淋巴结的皮质及髓质，区分淋巴结与肿瘤。另一方面费用低廉、安全无创、便于复查、动态追踪等优点在腮腺疾病诊断中发挥着重要作用。但B超对肿瘤还是缺乏特异性影像学表现，并且对深叶结构显示不够清晰。
2.2CT检查CT对头颈部各种类型组织结构都有很好的显示能力，可确定肿块大小、数量、形态、边界等，诊断困难病例可通过造影，突出血管、肌肉等与肿物的关系，判断肿物的范围、大小及性质，并能及时发现周围动静脉的受压情况和肿块存在的关系。正常腮腺组织密度较低，低于肌肉，但是却比脂肪组织高，而肿瘤组织为实质性，密度高于腮腺。一般认为，圆形、界限清楚，多为良性;分叶状或不规则，但分界清，多见于有局部侵蚀性良性肿瘤和生长较缓慢的低度恶性肿瘤;弥漫不规则，界限不清，多为恶性肿瘤。CT的问题主要在于单纯依靠CT片不能区别炎性肿块和肿瘤，无法直接显示出病变与面神经的关系等。
2.3MRI检查MRI其对软组织的病变显示性能优越，能清晰显示病变部位、范围和与重要神经血管关系，对肿瘤的治疗方案的选择很有价值，特别适用于腮腺深叶肿瘤。MRI具有良好的软组织分辨率及多参数的应用可获得丰富的诊断资料，能够提供如下信息:是否存在实体肿瘤，肿瘤的数量、位置、范围，常见腮腺良、恶性肿瘤的各自特点，肿瘤与神经、血管的关系。
2.4细针穿刺细胞学检查细针穿刺细胞学检查(FNAC)，因其价廉、快速、安全、诊断准确率高而被广泛用于头颈部肿块的术前诊断。何悦、吕炳建等分别对腮腺区肿块患者进行细胞学检查，诊断准确率超过85%.定性诊断准确率超过90%，并且均未出现人们所担心的肿瘤针道种植和扩散等严重并发症。因此，目前很多学者均建议FNAC列为常规检查，确定肿瘤性质，尽可能地对肿瘤进行鉴别，指导治疗方法的选择。
3治疗方法
良性MPT手术治疗为首选方式。Franzen＆Koegel主张切除全部或大部腮腺，在一定程度上降低了复发率，但是其弊端在于手术创伤大，术后面部凹陷畸形明显，发生面瘫和Frey综合征的概率大。俞光岩等主张肿瘤包膜外切除术或腮腺浅叶部分切除术更适合于大多数WT，因为大多数的WT定位于腮腺的尾部，同时多数淋巴结亦定位于腮腺的尾部，即腮腺腺体后缘和胸锁乳突肌的前缘的交界处。在这些淋巴结的显微镜检查中，时有发现微腺瘤或肿瘤细胞占据，故应切除位于腮腺尾部边界淋巴结，以防复发。对于非WT的其他腮腺肿瘤，外科手术是目前治疗腮腺肿瘤最为有效的手段，首次术式是否正确是影响手术效果的关键，因此临床应根据肿瘤的大小、位置及良恶性质确定手术术式和切除范围。对良性腮腺肿瘤，多数学者主张采用保全面神经的腮腺浅叶或全叶+肿瘤切除术，即位于浅叶则单纯切除浅叶，如位于深叶则须行全腺叶切除。由于良性腮腺肿瘤多为多形性腺瘤，一般包膜不完整，手术不彻底者容易复发。故行腮腺区域性切除、腺叶切除或腮腺全切除，可避免因残存或种植而引起的复发。目前，随着功能保留性外科的兴起，越来越多的学者倾向于对位于浅叶、直径不超过4.0cm的良性肿瘤，且其边界清楚者采用肿瘤+部分浅叶的区域性切除术，该术式创伤小，减少了面神经损伤和Frey综合征的发生率，保留了部分腮腺功能，且其复发率与传统术式相比并无明显的差异。但对体积较大以及源于深叶的肿瘤仍以传统术式为宜，以保证安全地切除边缘，防止复发。对于恶性腮腺肿瘤，则应尽可能采取腮腺全叶切除+术后放疗，如肿瘤已突破腺体被膜而出现局部广泛。浸润者则需行扩大切除术，扩大切除范围应依据术前影像资料和术中所见来决定，常常包括全腮腺、下颌深枝、颧弓和颧骨、耳廓及部分乳突等结构，以减少复发率，提高术后生存率。
4展望
收集2008年8月～2012年12月无锡市第二人民医院腮腺肿瘤病例412例，检出副腮腺肿瘤8例。对所有副腮腺肿瘤病例进行临床、影像、病理资料、术式及预后等分析。
2结果
2.1临床特征。患者临床特征（表1），所有患者均无面瘫及颈部淋巴结肿大。
2.2影像学表现。副腮腺良性肿瘤病例CT表现为面颊部中份肿块呈椭圆形、边界清楚、密度均匀，增强扫描后多形性腺瘤轻度强化、基底细胞腺瘤延迟强化；而恶性肿瘤患者病例CT表现为肿块形状不规则、境界不清、密度欠均匀，增强扫描后轻度或中度强化（图2）。2.3病理诊断。多形性腺瘤5例，包膜不完整或部分区域肿瘤突破包膜；基底细胞腺瘤1例，包膜完整。多形性腺瘤恶变（高分化非特异性腺癌）1例，恶性成分低于50%，浸润范围超出被膜的距离≤1.5mm；高分化鳞状细胞癌1例，腮腺内淋巴结阳性（1/2）、腮腺组织及颈部淋巴结阴性，排除口腔、鼻腔及眼睑转移性肿瘤。
2.4治疗。8例患者均行手术治疗，恶性肿瘤患者术后辅以放疗。
2.5随访与预后。随访1～5年，良性肿瘤患者术后涎腺功能良好、面神经功能正常且颜面部对称，无复发及恶变；恶性肿瘤患者治疗后面神经功能良好，无复发及转移.
3讨论
副腮腺肿瘤的临床特征如面颊部中份肿块质地中等或偏硬、不随变化而改变等，可与发生于该区域的其他疾病作出初步的鉴别诊断，细针穿刺、影像学检查等有助于进一步的区分。对于副腮腺良、恶性肿瘤的鉴别诊断，我们采用临床检查、术前B超和CT检查、术中快速冰冻活检和术后常规病理检查相结合的模式。临床上若面颊部中分肿块呈无痛性、缓慢增长，近期内发展迅速，且肿块活动欠佳甚至固定，与周边组织粘连较紧，伴有疼痛等特点，需注意多形性腺瘤恶变的可能性，如本组病例4。当然，病史短、无痛性增长肿块亦不能排除恶性肿瘤可能，如本组病例1。副腮腺肿瘤的CT表现具有一定的特征性，与同性质的腮腺肿瘤相似：良性肿瘤外有包膜、境界清晰、形状规则，恶性肿瘤则边界不清、密度不均、对周边组织有侵袭。副腮腺肿瘤的常用治疗方法是手术彻底切除肿瘤，术中需注意保护面神经和腮腺主导管。
手术径路主要有标准腮腺切除切口、口内切口、面颊部肿块表面直接切口等。我们推荐使用标准腮腺切除的类“S”形切口，本组中有5例患者选用了此术式，体会是手术入路简单、操作熟练；切口比较隐蔽，符合美观要求；视野暴露好，不受病变范围及深度限制，且能有效的保护面神经；若快速冰冻活检提示为恶性肿瘤，此切口可完成病灶根治术，向颈部延伸即可完成颈清扫术；不足之处是切口翻瓣范围较大。而口内切口具有视野不清、容易损伤面神经、常伴有术创出血、增加肿瘤种植及复发可能性等弊端，且无法完成恶性肿瘤的根治，故仅适用于病灶较小、偏口腔黏膜侧的良性肿瘤等情况。另外，面颊部肿块表面直接切口的术式容易损伤面神经和腮腺主导管，且在面颊部遗留明显瘢痕，故亦需严格掌握适应证。本组中有3例分别选用了口内切口、面颊部直接切口，与术前误诊及患者强烈意愿有关，虽然均未发生严重的手术相关并发症，但鉴于有上述缺点，作者认为不应列为常规。Xie等报道选择经发际内小切口行内镜下副腮腺肿瘤切除，更符合美学要求，但受技术、设备等因素限制，目前尚未得到广泛应用。副腮腺良性肿瘤手术治疗预后较好，本组6例术后均无复发及恶变，包括3例小病灶单纯肿块切除；恶性肿瘤的处理原则与腮腺恶性肿瘤相似，根据病理类型选择手术方式及范围、术后放疗和（或）化疗与否。本组中2例恶性肿瘤患者接受了根治性手术及术后放疗，短期内无肿瘤复发与转移，远期疗效有待进一步观察。
1.1一般资料
1.1.1护生分组情况选择2012年6月~2013年4月来我院我科实习护生20人，其中本科生6人，大专生10人，中专生4人，各学历护生按均等的原则随机分成观察组与对照组各10人，观察组实行人文关怀护理带教法，对照组实行传统护理带教法。观察比较两组护生的护理效果。
1.1.2肿瘤患者分组情况选择我科住院肿瘤患者90例，男61例，女29例，年龄37~78岁，中位年龄（55.6±2.5）岁。按随机抽取法分为观察组与对照组各45例，分别为护生相对应组的护理对象。观察比较两组患者被护生护理的效果。
1.2临床护理带教方法对照组：实行传统的带教法。即按照教学大纲要求，制定和写成教学计划，每周1次小讲课，按班次及资质安排临床带教。观察组：实行人文关怀护理带教法。即均由心理学专家统一培训相关人文关怀知识及沟通技巧，考核合格的有资质的护理带教老师带教。具体方法如下：
1.2.1人性化优质护理理念的输导当人类进入21世纪，人们更加关注身心健康，护士不再只是被动而机械地执行医嘱，而是要融入人性化的护理，以人为本，关爱生命健康。对护生进行人性化护理服务理念的输导。护生初到多数对带教老师敬而远之，这就要求带教老师应以友好真诚的态度热情接待学生，用亲切自然的语言介绍自己，重视入科宣教，介绍科内人员及科室工作情况，要在较短的时间内消除护生的陌生感及紧张心理。护生缺乏沟通技巧，对于在实习过程中遇到的问题及困难，容易产生焦虑等心理。带教老师应通过各方面的人文关怀，加强与护生的交流沟通，较好地解决护生刚进医院过程中出现的各种负面情绪及心理需求。工作中，带教老师要亲力亲为，以身作则，让学生充分体会到自己作为一名未来的护理工作者与带教老师在人格上是平等的，从而建立良好的师生关系，使他们在轻松和谐的气氛中实习及工作。这样，既消除了教师与护生间的隔阂，增加了信任感，又提升了带教老师的形象。在老师这种人性化模式的引导下，护生会自动地接受并把人性化服务理念融入到临床护理工作中去。
1.2.2换位思考教学理念的介入开展换位思考的教学理念，首先要求带教老师以身作则，树立良好形象，注重加强自我业务素质和职业道德素质的培养。帮助护生提高在患者心目中的威信，护生初到临床难免会畏手畏脚，患者因此会对护生产生不信任，甚至会拒绝她们，时间一长，护生的紧张恐惧心理会越来越深。作为带教老师要善于观察护生的心理，努力帮助她们提高在患者心目中的威信，比如：在对患者输液时，带教老师可以有意选择血管暴露明显、容易一针见血的患者，先示教，然后鼓励护生操作，如果一次成功，带教老师应予以肯定，这样会使护生的自信得到提高。重视业务讲座、操作示教的效果。带教老师进行业务讲座和操作示教时，应以护生能理解和接受为目标，并为此不断改进教学方法，以提高教学质量。提倡鼓励式教学，切实执行教与学双向反馈制度。这样，换位思考的教学理念才能自然地介入到临床护理实践中。
1.3调查方法分别对两组带教法的护生对应组护理后的肿瘤患者给予自制的调查问卷进行健康知识和护理满意度调查，按照肿瘤患者回答的得分进行评分，分为10题，每题0~10分，80分以上认为知晓。护理满意度分为4个等级，非常满意、满意、一般满意、不满意，满意度＝非常满意率+满意率。
1.4统计学方法本研究数据间比较采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
观察组护理后的肿瘤患者对健康知识的知晓率、护理满意度明显高于对照组（χ2=31.58，P<0.01；χ2=19.53，P<0.01）；肿瘤患者并发症发生率、护患纠纷发生率明显低于对照组（χ2=11.2，P<0.05；χ2=6.97，P<0.05），均具有统计学意义。
3讨论
由于腮腺MPT的多灶性、多病理及多时性类型特点，完善而细致的术前检查十分关键。依靠病史及症状可以对腮腺肿瘤进行初步的良恶性的鉴别，但其局限性也是显而易见的。就腮腺MPT而言，了解肿瘤数量、部位、边界的情况尤为重要。因此，通过影像学手段如彩色多普勒超声检查、CT检查及磁共振成像(MRI)检查获得更多信息以指导治疗方法十分有必要。
1.1多普勒彩色超声检查超声波在软组织中传播时，由于组织的密度和特性差异而产生不同的回声，对软组织肿瘤和囊性的鉴别有帮助，通过连续多切面扫查腮腺，观测病变的大小、数量、形态、边界、包膜、内部回声、衰减特征，而且其能明确辨出淋巴结的皮质及髓质，区分淋巴结与肿瘤。另一方面费用低廉、安全无创、便于复查、动态追踪等优点在腮腺疾病诊断中发挥着重要作用。但B超对肿瘤还是缺乏特异性影像学表现，并且对深叶结构显示不够清晰。
1.2CT检查
CT对头颈部各种类型组织结构都有很好的显示能力，可确定肿块大小、数量、形态、边界等，诊断困难病例可通过造影，突出血管、肌肉等与肿物的关系，判断肿物的范围、大小及性质，并能及时发现周围动静脉的受压情况和肿块存在的关系。正常腮腺组织密度较低，低于肌肉，但是却比脂肪组织高，而肿瘤组织为实质性，密度高于腮腺。一般认为，圆形、界限清楚，多为良性;分叶状或不规则，但分界清，多见于有局部侵蚀性良性肿瘤和生长较缓慢的低度恶性肿瘤;弥漫不规则，界限不清，多为恶性肿瘤。CT的问题主要在于单纯依靠CT片不能区别炎性肿块和肿瘤，无法直接显示出病变与面神经的关系等。
1.3MRI检查
MRI其对软组织的病变显示性能优越，能清晰显示病变部位、范围和与重要神经血管关系，对肿瘤的治疗方案的选择很有价值，特别适用于腮腺深叶肿瘤。MRI具有良好的软组织分辨率及多参数的应用可获得丰富的诊断资料，能够提供如下信息:是否存在实体肿瘤，肿瘤的数量、位置、范围，常见腮腺良、恶性肿瘤的各自特点，肿瘤与神经、血管的关系。
1.4细针穿刺细胞学检查
细针穿刺细胞学检查(FNAC)，因其价廉、快速、安全、诊断准确率高而被广泛用于头颈部肿块的术前诊断。何悦、吕炳建等分别对腮腺区肿块患者进行细胞学检查，诊断准确率超过85%.定性诊断准确率超过90%，并且均未出现人们所担心的肿瘤针道种植和扩散等严重并发症。因此，目前很多学者均建议FNAC列为常规检查，确定肿瘤性质，尽可能地对肿瘤进行鉴别，指导治疗方法的选择。
2治疗方法良性
MPT手术治疗为首选方式。Franzen＆Koegel主张切除全部或大部腮腺，在一定程度上降低了复发率，但是其弊端在于手术创伤大，术后面部凹陷畸形明显，发生面瘫和Frey综合征的概率大。俞光岩等主张肿瘤包膜外切除术或腮腺浅叶部分切除术更适合于大多数WT，因为大多数的WT定位于腮腺的尾部，同时多数淋巴结亦定位于腮腺的尾部，即腮腺腺体后缘和胸锁乳突肌的前缘的交界处。在这些淋巴结的显微镜检查中，时有发现微腺瘤或肿瘤细胞占据，故应切除位于腮腺尾部边界淋巴结，以防复发。对于非WT的其他腮腺肿瘤，外科手术是目前治疗腮腺肿瘤最为有效的手段，首次术式是否正确是影响手术效果的关键，因此临床应根据肿瘤的大小、位置及良恶性质确定手术术式和切除范围。对良性腮腺肿瘤，多数学者主张采用保全面神经的腮腺浅叶或全叶+肿瘤切除术，即位于浅叶则单纯切除浅叶，如位于深叶则须行全腺叶切除。由于良性腮腺肿瘤多为多形性腺瘤，一般包膜不完整，手术不彻底者容易复发。故行腮腺区域性切除、腺叶切除或腮腺全切除，可避免因残存或种植而引起的复发。目前，随着功能保留性外科的兴起，越来越多的学者倾向于对位于浅叶、直径不超过4.0cm的良性肿瘤，且其边界清楚者采用肿瘤+部分浅叶的区域性切除术，该术式创伤小，减少了面神经损伤和Frey综合征的发生率，保留了部分腮腺功能，且其复发率与传统术式相比并无明显的差异。但对体积较大以及源于深叶的肿瘤仍以传统术式为宜，以保证安全地切除边缘，防止复发。对于恶性腮腺肿瘤，则应尽可能采取腮腺全叶切除+术后放疗，如肿瘤已突破腺体被膜而出现局部广泛。浸润者则需行扩大切除术，扩大切除范围应依据术前影像资料和术中所见来决定，常常包括全腮腺、下颌深枝、颧弓和颧骨、耳廓及部分乳突等结构，以减少复发率，提高术后生存率。
3展望
（1）临床资料
1．一般资料:2010年2月～2013年2月收治不能耐受放化疗恶性肿瘤患者28例，男16例，女12例，年龄53～81岁，中位年龄61岁，其中18例为放疗或化疗后病情进展，无法耐受放化疗者;10例为未接受过放化疗，但高龄或一般状态较差，无法耐受放化疗者。原发肿瘤部位:肺癌8例，肝癌6例，胃癌4例，乳腺癌4例，肠癌2例，胰腺癌2例，鼻咽癌2例。
2．纳入标准:①原发肿瘤均经病理或细胞学确诊;②年龄≤85岁，卡氏评分(KPS评分)≤60分，预计生存期≥3个月;③血常规、肝肾、凝血功能及心脏功能基本正常;④患者距末次放化疗至少2个月。
3．排除标准:有以下任何一条则不能纳入本项研究:①伴有严重心、肝、肾功能损害者;②已知对本药品过敏者;③预计生存期＜3个月者。
（2）方法
1．治疗方法:28例患者均予中心静脉置管，予榄香烯注射液500mg，加入0．9%等渗盐水中静脉滴注，滴注结束后予0．9%等渗盐水冲管，日1次，14d为1个疗程，间歇2周重复，3个疗程后观察近期临床疗效、毒副反应及生活质量改善情况。
2．疗效判定标准:(1)临床疗效:实体瘤疗效按WHO评价标准进行，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。CR:肿块完全消失并维持4周以上;PR:肿瘤缩小50%或50%以上并维持4周以上;SD:肿瘤缩小不及50%或增大不超过25%;PD:肿瘤增大超过25%。(2)毒副反应:按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应评定标准评定。所有病例均在治疗完成后4周评价疗效及毒副反应。(3)生活质量的评价:依据KPS评分标准，治疗后较治疗前评分提高≥10分为改善;下降10分为恶化;提高或下降＜10分为稳定。
二结果
1．近期临床疗效:28例不能耐受放化疗的恶性肿瘤患者经3个疗程的治疗后CR0例，PR5例(其中肺癌2例，肝癌2例，乳腺癌1例)，SD11例(其中肺癌2例，肝癌3例，胃癌2例，乳腺癌2例，肠癌1例，鼻咽癌1例)，PD12例(其中肺癌4例，肝癌1例，胃癌2例，乳腺癌1例，肠癌1例，胰腺癌2例，鼻咽癌1例)，总有效率达57．1%。
2．毒副反应:28例患者由于治疗前均予中心静脉置管，故无一例出现静脉炎;同时无一例出现肝、肾功能损害及造血功能的影响，5例患者首次应用后出现轻度发热(37．5℃以下)，经对症处理后好转。
3．生活质量情况:经治疗后生活质量得到改善者14例(50．0%)，稳定8例(28．6%)，恶化6例(21．4%)。
三讨论
恶性肿瘤现已发展为常见病、多发病，治疗的手段主要为手术切除、放疗、化疗等。目前在国际及国内肿瘤研究方面的热点多集中在开发新型的化疗药物及分子靶向药物，以期提高早中期恶性肿瘤的临床治愈率、延长患者的生存期。而在实际临床工作中，有很大比例的恶性肿瘤患者到了中晚期，由于经过了手术、放疗、化疗等多种治疗措施，已经产生了抵抗性，放化疗已经无效，而且有很多患者经过多种治疗损伤了机体的整体功能，降低了机体的免疫力，无法耐受放化疗，临床上会出现不易控制的疼痛、恶病质和KPS评分的下降。对这部分治愈已不再可能的患者来说，过去传统的做法是采取营养支持治疗和对症治疗。但近年来，生活质量在恶性肿瘤患者的治疗中得到了越来越多的关注，目前许多国际性研究机构己将生活质量评估作为新药开发及新疗法疗效评定标准之一，肿瘤内科医生在注重有疗效的同时，越来越强调治疗的目的是延长患者生存时间，提高生活质量。
1.1一般资料
选择2006年8月至2012年2月四川大学华西第二医院42例MOGCT患者，所有病例均经病理学诊断证实。按照肿瘤病理分型包括混合性生殖细胞肿瘤16例(38.1%)、未成熟畸胎瘤12例(28.6%)、无性细胞瘤6例(14.3%)、卵黄囊瘤4例(9.5%)、绒毛膜癌1例(2.4%)、胚胎癌1例(2.4%)、多胚胎癌1例、左侧卵巢成熟性畸胎瘤鳞状上皮癌变1例。临床资料包括患者年龄、主要症状、体征、病理诊断、分期、手术方式、化疗方案及随访情况等。该研究得到四川大学伦理委员会批准。
1.2手术方式
所有患者均行手术治疗，有生育要求的行保留生育功能手术，仅行患侧附件切除术或患侧肿瘤切除术;无生育要求的根据肿瘤分期、组织学类型及转移瘤大小范围等行卵巢癌根治术或肿瘤细胞减灭术，全面探查盆腹腔，行全子宫加双侧附件切除术、大网膜阑尾切除术及盆腔淋巴结切除术，肿瘤细胞减灭术则尽最大努力使残存瘤灶直径＜2cm。
1.3静脉化疗方案
BEP方案:博来霉素15～30mg/d，5天方案中第1天(d1)及第3天(d3)静脉输注;依托泊苷100mg/m2•d，第1天至第5天(d1～d5)静脉输注;顺铂20mg/m2•d，d1～d5，28天为1个周期，共1～8个周期。不能耐受BEP方案的采用BVP方案:博来霉素15～30mg/d，d1～d3;长春新碱1.5mg/m2•d，d1;顺铂20mg/m2•d，d1～d5。含有滋养细胞成分的给予EMA-CO方案:依托泊苷100mg/m2•d，d1～d2;放线菌素D400μg/m2•d，d1～d2;甲氨蝶呤100mg/m2+200mg/m2，d1;长春新碱1mg/m2•d，d8;环磷酰胺600mg/m2•d，d8。
1.4随访
所有患者均在术后开始随访，生存期为患者开始治疗至死亡或最后随访的时间。失访患者生存期计算至末次随访日。随访资料包括患者的一般情况、诊疗过程、生存状态、化疗毒副反应及生殖内分泌情况等。
1.5统计学分析
应用SPSS16.0统计软件进行分析，组间比较采用Fisher''''sExactTest检验，全组生存率采用Kaplan-Meier法计算。
2结果
2.1临床特征
2.1.1临床表现
患者发病年龄6～52岁，中位发病年龄13.4岁，25岁以下患者占57.1%(24/42)，26～35岁占33.3%(14/42)，超过35岁患者约9.5%(4/42)。临床表现为腹痛(16例，38.1%)、下腹胀痛(23例，54.8%)及腹部包块(23例，54.8%)。以腹痛就诊的16例患者中2例出现卵巢囊肿蒂扭转;以腹胀就诊的23例患者，B超检查均发现有盆腔包块，其中有5例初诊时发现有腹水;此外有1例以发热就诊，2例体检时发现卵巢囊肿就诊。42例患者均予手术治疗，术中发现包块最大约30cm×20cm×20cm，平均肿瘤直径为11.5cm。
2.1.2手术方式
初次手术，42例患者中有30例保留生育功能。
2.1.3FIGO分期
按FIGO手术病理分期(2000年)，Ⅰ期18例(其中ⅠA期12例、ⅠB期2例、ⅠC期4例)，Ⅱ期6例(其中ⅡB期2例，ⅡC期4例)，Ⅲ期11例(其中ⅢB期1例，ⅢC期10例)，Ⅳ期2例。Ⅰ期+Ⅱ期占57.1%(24/42)。此外，尚有5例为外院行单纯囊肿剥除术，术后病理检查发现恶性肿瘤于我院化疗，未行再次分期手术。
2.1.4化疗情况
42例患者中有6例(包括1例无性细胞瘤ⅠA期、3例未成熟畸胎瘤ⅠA期、1例卵黄囊瘤ⅠA期及1例混合性生殖细胞肿瘤)术后未补充化疗。31例患者接受BEP方案，3例因不能耐受BEP方案予BVP方案化疗，1例绒毛膜癌及1例混合性生殖细胞肿瘤(左侧卵巢卵黄囊瘤伴灶性滋养细胞分化)给予EMA-CO方案化疗。
2.2预后
截止2014年3月，随访时间25～91个月，中位随访时间43个月，2例失访。
2.2.12年生存率
随访2年，2例失访，1例死亡，无瘤生存24例，2年复发及带瘤生存15例。2年生存率97.5%(39/40)，死亡者为1例Ⅳ期混合性生殖细胞肿瘤患者。混合性生殖细胞肿瘤患者的2年生存率(93.8%)与其他类型肿瘤患者2年生存率(100.0%)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。2年复发率37.5%(15/40)，而在15例复发及带瘤生存患者中，混合性生殖细胞肿瘤占66.7%(10/15)，未成熟畸胎瘤、绒毛膜癌、卵黄囊瘤及胚胎癌各有1例，各占6.7%。
2.2.25年生存率
42例患者除2例失访外，40例中随访满5年者17例，死亡2例。5年总生存率88.2%(15/17)。Ⅰ～Ⅱ期患者5年生存率(100.0%)高于Ⅲ～Ⅳ期(66.7%)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。ⅢA期以上患者6例，2例Ⅳ期和ⅢC期恶性混合性生殖细胞肿瘤患者分别于术后18个月和26个月死于肿瘤进展或全身转移。混合性生殖细胞肿瘤患者5年生存率(60.0%)低于其他类型肿瘤患者(100.0%)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。2例死亡的患者均为恶性混合性生殖细胞肿瘤，其肿瘤成分中均合并有卵黄囊瘤成分。
2.2.3生育功能影响
保留生育功能的30例患者中，1例失访，随访至今1例复发的混合性生殖细胞肿瘤患者死亡，其余患者均存活。12例复发患者二次手术有7例再次保留子宫及一侧附件，4例卵巢混合性生殖细胞肿瘤及1例胚胎癌患者二次手术予全子宫加双侧附件切除术。对保留生育功能的患者进行随访观察，23例患者中有5例为，尚无月经来潮，18例青春期后患者化疗期间予曲普瑞林保护卵巢功能，化疗结束后3～6月复潮，月经周期规律，经量正常，复查性激素水平无明显异常。
3讨论
3.1临床特征及预后相关因素
MOGCT好发于年轻女性甚至，主要包括卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、原发性绒毛膜癌以及混合性生殖细胞瘤。在本研究中，患者年龄最小6岁，中位发病年龄13.4岁，35岁以上患者仅占9.5%。虽然MOGCT卵巢卵黄囊瘤可产生甲胎蛋白(AFP)，含有绒毛膜癌成分的肿瘤能产生人绒毛膜促性腺激素(HCG)，并以此作为肿瘤标志物作为病情监测的依据。在发病早期，因发病年龄小等因素，往往被忽视，待到有症状就诊时肿瘤多较大。在本组资料中最大肿瘤约30cm×20cm×20cm，平均肿物直径为11.5cm。故而我们认为应加强对青春期甚至青春前期女性生殖系统疾患的关注，力争早诊断、早治疗。既往研究表明，MOGCT中除无性细胞瘤预后较好外，其他各类非无性细胞瘤恶性程度较高，其肿瘤成分中混合有卵黄囊成分可作为一个独立的不良预后因素。混合性细胞肿瘤中卵黄囊瘤成分所占比例相对较高。Kojimahara等报道，33例卵黄囊瘤中，单纯型18例，混合型13例，25例予BEP方案化疗，5年生存率87%。在本组资料中，虽然混合性生殖细胞肿瘤5年生存率(60.0%)与其他类型肿瘤(100.0%)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，但我们发现2例死亡患者均为混合性生殖细胞肿瘤，其肿瘤成分中都合并有卵黄囊瘤成分，且2年复发患者中混合性生殖细胞肿瘤占66.7%。因此，我们认为混合性生殖细胞肿瘤预后相对较差。然而，目前混合性生殖细胞肿瘤的化疗，除了合并有特殊成分如绒毛膜癌，其化疗方案较为明确地选用EMA-CO(依托泊苷+放线菌素D+甲氨蝶呤+长春新碱+环磷酰胺)等针对滋养细胞肿瘤的化疗药物取得较好治疗效果外，其他仍然以BEP(博来霉素或平阳霉素+依托泊苷+顺铂)或BVP(博来霉素或平阳霉素+顺铂+长春新碱)为主，但其治疗效果远不如单纯生殖细胞肿瘤，故而对混合性MOGCT应给予个体化治疗，针对其肿瘤成分不同选择不同的化疗方案。Al-Jumaily等报道，1例12岁的混合有高度恶性肉瘤成分的生殖细胞肿瘤，其肿瘤成分合并有20%卵黄囊瘤、30%成熟畸胎瘤、40%胚胎性癌、5%绒毛膜癌及5%的肉瘤成分，在给予经腹盆腔包块切除+右侧附件切除+大网膜切除+淋巴结取样术后，随病情调整化疗方案，总共给予了6疗程的BEP方案和4疗程VAC(长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺)方案化疗，患者获得了32个月的无瘤生存期。据报道，肿瘤病理分期、肿瘤大小及彻底的减瘤术也与MOGCT的预后密切相关，MOGCT的早期患者预后明显好于进展期，而残存瘤灶直径≤2cm者预后好于减瘤未彻底的患者。在本研究中，不同病理分期、肿瘤大小的5年生存率比较，差异并无统计学意义(P＞0.05)，这是否与研究中病例数较少等因素有关，还需要进一步探讨。
3.2手术治疗
MOGCT患者绝大多数未婚、未育。至20世纪70年代起，保留生育功能的手术已使大多数渴望生育的妇女经治疗后获得了妊娠。在本组资料中，42例患者中有30例保留生育功能，除1例复发的混合性生殖细胞肿瘤患者死亡以外，其余患者均存活。保留生育功能手术与子宫切除患者5年生存率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。在既往报道中，我们曾对生殖细胞肿瘤患者保守治疗后进行了追踪随访，有生育计划的20例患者中，13例患者有15次妊娠，9次足月分娩。本研究中，30例患者大多年幼，至随访结束尚未了解到有正常妊娠分娩的病例，目前所有保留生育功能手术患者均在继续随访中。在Zanetta等的研究中，回顾性分析了169例MOGCT，尽管其中有58例患者病变范围超过卵巢，仍共有138例实行了保守手术，81例术后进行了辅助化疗，总存活率达到94%，保守手术与子宫加双侧附件切除术患者存活率无显著差异。故而，多数学者认为，保留生育功能对MOGCT预后影响不明显。MOGCT的子宫和卵巢复发相对少见，即使肿瘤复发也多不累及子宫及对侧卵巢，切除对侧卵巢及子宫并不改善预后。年轻患者有生育需求，不论肿瘤期别，只要有正常卵巢组织存在，均可行保守手术治疗。
3.3化疗及卵巢功能保护
MOGCT对化疗药物高度敏感，目前化疗方案首选以博来霉素为基础的BEP方案或BVP方案，另外还有VAC及VAC/EI(VP-16，异环磷酰胺)等针对特殊类型的二线方案。BEP及BVP方案作为MOGCT目前最为有效的一线化疗方案，化疗毒副反应相对较小。在本研究中42例患者中，30例接受BEP方案化疗，3例因不能耐受BEP方案，予BVP方案化疗，1例绒毛膜癌及1例混合性生殖细胞肿瘤(左卵巢卵黄囊瘤伴灶性滋养细胞分化)给予EMA-CO方案化疗。本组资料42例患者2年及5年总生存率分别为97.5%及88.3%，与文献报道基本一致。但是因博来霉素、多柔比星类和长春新碱等有终生剂量，且化疗药物的毒副反应如顺铂的肾毒性，博来霉素和平阳霉素的肺纤维化，多柔比星和表柔比星的心脏毒性等问题，对于年幼不能耐受化疗的患者及晚期复发已达终生剂量的MOGCT患者，更理想的化疗方案尚待进一步探讨完善。化疗药物对性腺及生殖功能的副反应常表现为卵巢功能早衰、闭经。部分患者化疗结束后2～3个月恢复正常月经及生殖功能，但也可造成不可逆的永久性损伤。对行保留生育功能手术的年轻患者，化疗期间应考虑保护患者的卵巢功能，目前最常用的方法是应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)。Gn-RHa可耗尽垂体促性腺细胞上的GnRH受体，抑制垂体促性腺激素的分泌，或直接阻断卵巢雌、孕激素的合成，使卵巢在化疗期间处于静息状态，从而起到保护卵巢的作用。有正常月经来潮的患者在化疗期间予曲普瑞林保护卵巢功能，化疗后均恢复正常月经。本研究中，18例保留生育功能的青春期后患者化疗期间予曲普瑞林保护卵巢功能，化疗结束后3～6个月复潮，月经周期规律，经量正常，复查性激素水平无明显异常。
4.总结
